5月是世界肝炎意识月, 盘点肝炎研究进展

肝炎是甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）或戊型肝炎病毒（HEV）感染导致的，其中以HBV和HCV感染最为严重，96%的肝炎死亡病例都是HBV和HCV感染导致的肝炎造成的。

据世界卫生组织统计，目前，全球有近2.4亿慢性乙型肝炎患者，每年约有100万人死于慢性乙型肝炎感染所导致的肝纤维化、肝硬化和肝癌。在我国，乙肝表面抗原携带率约占人口总数的7.18%，慢性乙型肝炎是威胁我国人民身体健康的主要疾病之一。虽然在HBV预防性疫苗广泛使用后，乙肝病毒新发感染率有了显着下降，但是针对已经建立慢性感染的乙肝患者，目前为止，仍旧缺乏有效的治疗策略。

据世界卫生组织估计，全球有1.7亿人感染HCV。在我国健康人群抗HCV阳性率为0.7%～3.1%，约3800万人。由于病毒生物学特点和宿主免疫功能等多方面因素，机体免疫往往难以有效清除病毒，致使约50%～80%HCV感染者发展为慢性肝炎，其中20%～30%将发展成肝硬化。肝硬化患者中每年有1%～4%发展成为肝细胞癌症。

每年5月是肝炎意识月（Hepatitis Awareness Month）。基于此，小编盘点近年来，肝炎研究和治疗方面的进展，以飨读者。同时也希望读者多关注自己的肝脏健康。

1.感染肝炎病毒会提高患帕金森病风险

doi:10.1097/01.NT.0000516799.53493.66

根据最近发表在《neurology》杂志上的一项研究，HBV与HCV也许与帕金森病的发病风险之间具有一定的相关性。

在这项研究中，研究者们对英国国内的一个相关的数据库进行了分析，他们检查了从1999年到2011年患有HBV、HCV、自体免疫性肝炎、慢性肝炎以及HIV感染者，并从中筛查了他们是否有患帕金森病的历史。

结果显示，HBV感染的患者有76%的风险会患帕金森病，HCV感染的患者则有51%的风险会患帕金森病，这些数字明显高于对照组的水平。此外，自体免疫性肝炎、慢性肝炎以及HIV患者的帕金森发病率相比健康人群都没有明显变化。

作者们认为该研究的局限性在于其没有排除其它生活因素的干扰，例如抽烟以及饮酒，这些因素同样也会对帕金森病的发病风险产生影响。

2.Clin Liver Dis：丙型肝炎病毒感染的神经系统表现

doi:10.1016/j.cld.2017.03.008

HCV 认知功能障碍的特征是难以集中注意力和思维迟缓。在临床上通常表现为难以处理更高级功能信息，尤其是数字、持续关注、精神运动速度和学习记忆。Hilsabeck 及其同事使用一系列神经心理测试证明，66 名慢性 HCV 患者队列中受损表现主要为持续注意受损（82%）。与其他肝脏疾病的对照人群相比，慢性 HCV 患者表现不佳，并且伴随着合并症的存在和纤维化增加，表现更为不佳。其他研究已经证实了上述发现，并再次发现了工作记忆、持续注意力和信息处理速度的受损。有趣的是，涉及皮质下神经电路的神经认知异常模式与人类免疫缺陷病毒感染患者相似。

多项研究已经显示了 HCV 与卒中之间相关。台湾 Liao 及其同事随访了 4094 名 HCV 患者和 16，376 名无 HCV 成年匹配队列。研究估计了潜在相关因素，包括 HCV 感染、年龄、性别、收入状况、吸烟戒烟、酒精相关疾病、肥胖和慢性疾病史和药物使用等因素的多变量调整风险比（HR）和 95% 置信区间（CI）。

丙型肝炎和非丙型肝炎患者的卒中累积风险分别为 2.5% 和 1.9%，丙型肝炎患者的卒中调整 HR 为 1.27（95% CI，1.14-1.41），表明 HCV 为卒中的独立危险因素。Lee 及其同事进行了台湾第二大社区队列研究（共有 23，665 名参与者），结果显示患者脑血管死亡风险升高。最后，在 Ambrosino 及其同事进行的一项大型 Meta 分析中，脑血管事件的心血管危险和脑血管危险均升高，比值为 1.48。这些研究清楚地表明了 HCV 与脑血管疾病风险之间呈独立、显着相关。

3.Hepatology:生物物理所等在慢性乙型肝炎治疗性疫苗领域获进展

doi:10.1002/hep.29239

4月26日，Hepatology杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所傅阳心课题组的研究论文Vaccines Targeting PreS1 Domain Overcome Immune Tolerance in HBV Carrier Mice。该研究报道了基于乙肝病毒（hepatitis B，HBV）包膜蛋白preS1区域作为疫苗治疗慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的研究，为探究慢性乙型肝炎治疗性疫苗的研究提供了新思路。

HBV只能感染人和高等的灵长类动物，动物模型的缺乏限制了HBV致病机理及其治疗策略的研究。在研究中，傅阳心课题组利用AAV-HBV1.3病毒构建了稳定的HBV耐受小鼠模型，该模型具有和CHB患者相同的病毒学和免疫学表症。作者首先系统地研究了乙肝包膜蛋白preS1区域的免疫原性和免疫反应，他们发现，乙肝病毒的包膜蛋白preS1区域和HBsAg存在不同的耐受状态。HBsAg在慢性乙型肝炎中是诱导免疫耐受的主要原因，以其作为疫苗不能够在HBV耐受模型中引起免疫应答，而以preS1区域作为疫苗能够在HBV耐受模型体内引起较强的CD4+ T细胞免疫反应，其诱导的anti-preS1抗体能够清除血液中preS1抗原和HBV病毒。同时，体外实验表明血清中产生的anti-preS1抗体能够有效地阻断HBV感染肝脏细胞。在研究过程中，作者发现preS1疫苗免疫能够部分恢复HBsAg的抗体免疫反应，其机制有待进一步研究。联合preS1疫苗和HBsAg疫苗，最终能够在HBV耐受小鼠中，诱导HBsAg-HBsAb的血清学转化，同时在肝脏中诱导一定的免疫应答，从而降低肝内的乙肝病毒感染。该研究为治疗性乙肝疫苗的研究提供了新的靶点。

4.宿主细胞自然分裂可摆脱乙肝病毒DNA

乙型肝炎目前尚无法治愈，原因是乙肝病毒DNA（脱氧核糖核酸）一直藏在受感染肝细胞的细胞核内，现有疗法很难将其根除。德国研究人员最新发现，宿主细胞可通过自然分裂摆脱乙肝病毒DNA。这一发现可谓找到了乙肝病毒的“软肋”。

德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心研究人员介绍说，先前针对动物肝炎病毒的研究显示，受感染的肝细胞分裂时会失去细胞核内的病毒DNA。为验证人类肝细胞是否也存在这一自然防御机制，他们将人类肝细胞移入实验鼠体内展开研究。

结果发现，受感染人类肝细胞也会在分裂时失去大量病毒DNA。研究还发现了宿主细胞持续分裂却很难完全摆脱病毒DNA的原因：与未受感染细胞相比，受感染的细胞分裂较慢，而只要还有携带病毒DNA的细胞存在，就会产生更多的乙肝病毒。

5.世卫组织：全球超３亿人携带慢性乙肝或丙肝病毒

近日，世卫组织在日内瓦发布新报告说，全球约3.25亿人携带慢性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒，绝大多数人无法获得合适的检测和治疗，这一公共卫生重大挑战需要全球紧急反应。

这份报告显示，2015年病毒性肝炎造成134万人死亡，这与结核病和艾滋病导致的死亡人数相当。然而，结核病和艾滋病死亡率已在下降，肝炎死亡率却在上升。

报告指出，在5种不同类型肝炎中，乙肝和丙肝是2种主要类型，96%的肝炎死亡病例都是乙肝和丙肝造成的。不过，尽管肝炎死亡人数增加，由于儿童乙肝疫苗接种覆盖率上升，乙肝新发感染数呈下降趋势。在全球范围内，2015年出生的儿童中有84%接种了3针推荐剂量的乙肝疫苗。

报告称，尽管应对肝炎挑战重重，但一些国家正在为防治肝炎采取有效措施。2015年，中国在婴儿出生时及时接种首针乙肝疫苗方面实现了96%的高覆盖，达到5岁以下儿童流行率低于1%的乙肝控制目标。

6.Nat Genet：大数据分析揭示HCV如何与人宿主相互作用

doi:10.1038/ng.3835

来自英国、瑞士、美国、加拿大、比利时和瑞典的研究人员首次开发出一种方法来分析和比较HCV的遗传组成，以及500多名HCV感染者的遗传组成。通过一起加以研究，这将让研究人员对HCV和人基因组如何与这种病毒相互作用并且改变这种病毒提供新的见解。相关研究结果于2017年4月10日在线发表在Nature Genetics期刊上，论文标题为“Genome-to-genome analysis highlights the effect of the human innate and adaptive immune systems on the hepatitis C virus”。论文通信作者为来自英国牛津大学的Ellie Barnes教授和Chris Spencer博士。 这项研究特别关注了随着时间的推移改变HCV的两个人基因位点。

人基因组的一个位点（即HLA基因，编码人白细胞抗原分子）揭示出HCV基因组中试图发生突变来逃避人免疫系统识别的那些序列。这些研究人员利用这些数据绘制出HCV基因组的这些选择性压力的图谱，从而能够被用来找出对这种病毒存活至为关键的弱点。这些弱点能够被作为开发新的疗法或疫苗的靶标。

这项研究关注的人基因组的第二个影响这种病毒的位点激活在一些人体内被关闭的一个免疫基因（编码干扰素-λ先天免疫系统中的组分）。激活这个基因的影响是改变病人血液中存在的HCV病毒数量。

7.J Med Chem：木豆素具有较强的抑制 HCV 病毒复制的活性

doi:10.1021/acs.jmedchem.6b01301

中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所的李卓荣教授课题组发现木豆素具有较强的抑制 HCV 病毒复制的活性((EC50=3.17 μM)。然而，从木豆素的化学结构不难看出，其作为药物小分子存在一些缺陷和不足：如分子疏水性很强（AlogP= 5.0），水溶性差，其药代动力学属性很可能较差。因此，李卓荣教授课题组首先完成了木豆素的化学全合成工作 (Acta Pharmaceutica Sinica B， 2011， 1， 93-99)，并对木豆素进行了系统的结构优化。随后作者对合成得到的衍生物进行体外抗 HCV 病毒活性的研究，并总结出相应的构效关系。实验结果显示，木豆素结构中的两大疏水基团（苯环 A 和异戊烯基）均不是活性必须基团，这对进一步的结构优化提供了非常有价值的指导。彭宗根教授对木豆素抗 HCV 的作用机制进行系统的研究。实验结果发现，木豆素对常见的病毒蛋白均无明显抑制作用。基因芯片的结果表明，木豆素能明显降低宿主细胞硫酸软骨素 N - 乙酰氨半乳糖胺基转移酶 1（CSGalNAcT-1）蛋白的水平，有趣的是，木豆素对 CSGalNAcT- 1 基因的表达并没有影响，表明木豆素可能通过加速 CSGalNAcT- 1 蛋白的降解而抑制 HCV 病毒的复制。彭宗根教授随后利用siRNA技术降低细胞 CSGalNAcT- 1 蛋白的表达，发现 HCV 病毒的复制受到严重抑制。这些结果证明了 CSGalNAcT- 1 蛋白对 HCV 的复制起到了至关重要的作用。

与该抗 HCV 特异作用机制一致的是，木豆素对 DAAs 耐药株均表现出与野生株相当的抗病毒活性，而且其与 DAAs 的联用对 HCV 病毒的复制也呈现出协同抑制作用。综上所述，木豆素作为一类新型抗 HCV 病毒先导物表现出对抗病毒耐药的潜力，具有良好的应用开发前景。目前，李卓荣教授课题组正在进行对木豆素进一步的结构优化以及化学蛋白质组学的研究。

8.PLoS Pathog：HCV突变如何逃逸免疫系统的追捕？

doi:10.1371/journal.ppat.1006235

如今，来自约翰霍普金斯大学的研究者们利用新型的试验手段发现病毒的突变的速度以及成功率要远远高于人们的想象，同时，他们发现了HCV突变的生物学机制，这一机制或许解释了HCV能够逃脱免疫系统以及疫苗对其造成的影响的原因。他们的研究发表在三月八号的《plos pathogen》杂志上，研究者们利用最大的HCV自然库分选得到了HCV能够逃脱免疫系统追捕的突变路线。结果显示，病毒在抗体结合位点之外的突变会导致病毒抵抗能力的提高。

具体来讲，研究者们分析了27个HCV患者体内筛选得到的113株HCV毒株，并且检测了每一种病毒对常见的两种抗体的中和敏感度的高低。

由于自然界的HCV在实验室环境下难以存活，研究者们首先利用HIV的外壳与内容物建立了假病毒系统，之后将HCV病毒的外壳蛋白镶嵌在假病毒的表面。研究者们因此能够有效地在体外组织培养环境中建立HCV感染模型。之后，研究者们将每一种受到感染的细胞的三分之一进行HC34.4抗体的治疗，三分之一接受了AR4A抗体的治疗，剩下一部分做阴性对照处理。研究者们比较了不同组的细胞感染病毒的情况。结果显示，这两种抗体分别能够中和88%以及85.8的HCV毒株。另外，抗体对不同类型的毒株中和能力也有差异。

为了搞清楚其中的原因，研究者们对HCV的基因组进行了深入的分析。通过比对不同病毒毒株的基因组序列，研究者们找到了决定病毒毒性高低的关键性突变。他们发现尽管病毒对上述两类抗体的抵抗能力有高有低，但抗体与病毒颗粒的结合位点却几乎没有变化。之后，研究者们对HCV表面蛋白分子展开了研究，他们发现虽然抗体结合位点处的突变与其抵抗性的高低并没有关系，但其结合位点之外的一些区域确实存在这样的突变关键位点。

9.免疫抑制剂用量影响实体器官移植受者HEV感染

doi:10.1053/j.gastro.2011.02.050

2011年2月25日《胃肠病学》（Gastroenterology）在线发表研究指出，戊型肝炎病毒（HEV）感染可导致超过60%的实体器官移植受者发生慢性肝炎。他克莫司为基础的免疫抑制方案是慢性肝炎的主要预测因素。降低免疫抑制剂用量可使30%的患者病毒得以清除。

研究纳入85例实体器官移植合并HEV感染患者。56例（65.9%）患者发生慢性肝炎。单因素分析结果显示，受者发生慢性肝炎的相关因素为移植后短时间出现感染、肝酶和血肌酐水平低、血小板计数低、接受他克莫司（而非环孢素A）为基础的免疫抑制方案。多因素分析显示，HEV慢性感染的独立预测因素包括他克莫司（而非环孢素A）为基础的免疫抑制方案和确诊HEV感染时血小板计数低。

10.《柳叶刀感染性疾病杂志》发布Lonafarnib治疗丁型肝炎病毒结果

doi:10.1016/S1473-3099(15)00074-2

加州帕洛阿尔托2015年7月20日电 /美通社/ -- Eiger BioPharmaceuticals, Incorporated 今天宣布发布用 lonafarnib 治疗慢性丁型肝炎病毒(HDV)感染患者的首个2a阶段研究结果。这项研究在马里兰州贝塞斯达的美国国立卫生研究院(NIH)临床中心进行。这项双盲、随机、安慰剂对照、剂量递增研究评估了两种剂量的 lonafarnib：每天两次 100mg 和每天两次 200mg ，使用28天。

Eiger BioPharmaceuticals, Incorporated 今天宣布发布用 lonafarnib 治疗慢性丁型肝炎病毒(HDV)感染患者的首个2a阶段研究结果。

美国国立卫生研究院下属机构糖尿病、消化系统和肾脏疾病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)首席调查员、医学博士 Theo Heller 表示：“美国国立卫生研究院临床中心已经完成了一项研究，对治疗通常会导致肝硬化和其它危及生命疾病的慢性丁型肝炎具有重要含义。我们很荣幸在《柳叶刀感染性疾病杂志》上发布此次研究的结果。”

使用 lonafarnib 治疗28天之后，结果发现与安慰剂相比，慢性丁型肝炎病毒核糖核酸病毒水平有所下降，包括与安慰剂(p分别=0.03和<0.0001)相比，每日两次100 mg和200 mg剂量之间慢性丁型肝炎病毒核糖核酸病毒下降情况也存在统计学上显著的剂量依赖性差异。慢性丁型肝炎病毒核糖核酸病毒水平的下降与血清中的 lonafarnib 药物水平密切相关，为 lonafarnib 在慢性丁型肝炎病毒中的抗病毒作用提供了进一步的证据。在这项研究中，lonafarnib 通常具有良好的耐受性，在治疗组中拥有最常见的胃肠道相关副作用。

Eiger 总裁兼首席执行官 David Cory 表示：“这是评估口服疗法 lonafarnib 在慢性丁型肝炎病毒感染患者中效果的首项研究，我们对结果感到非常满意。慢性丁型肝炎病毒是最严重的一种人类病毒性肝炎形式。我们的目标是治愈。”

11.饶子和院士PNAS报道一个甲型肝炎病毒特异性中和抗体

doi:10.1073/pnas.1616502114

甲型肝炎病毒（HAV）仍然是很神秘的，它是物理上是非常稳定的。受体结合的部位以及病毒如何可以被破坏以释放基因组，都还是未知的。1月10日在《PNAS》发表的一项研究中，来自中科院生物物理研究所、英国牛津大学、中国食品药品检定研究院以及清华大学等处的研究人员报道了一个强有力的HAV特异性中和单克隆抗体——R10，可阻断受体附着和干扰病毒脱壳。

在这项研究中，作者报道了一个强有力的HAV特异性单克隆抗体——R10，其能够通过阻断到宿主细胞的附着，中和HAV感染。HAV完整的和空的颗粒以及具有R10 Fab的HAV复合物的高分辨率冷冻电镜结构，揭示了抗体结合的原子级细节，并指出了五节聚化物界面上的一个受体识别位点。这些结果，加上研究人员观察到的“R10 Fab可破坏衣壳”，表明可使用模拟受体机制来中和病毒感染，从而提供了新的治疗干预机会。