「治肝防癌，一生一试」肝癌术后9年无复发：来之不易却又水到渠成
中山大学孙逸仙纪念医院肝胆胰外科 李文滨
病例简介
患者姓名：王XX
性别：男性
年龄：48岁
就诊日期：2008年3月
诊断：
1．右肝肝细胞癌（巨块型）
2．HBeAg阳性慢性乙型肝炎
3．乙肝后肝硬化代偿期，肝功能Child A级
病史：
乙肝病史10余年，未行正规治疗。入院前1天在外院体检发现右肝占位，查体无特殊。
入院检查：①HBV DNA 5.65×104copies/ml↑，HBsAg+，HBeAg+，HBcAb+；②丙氨酸氨基转移酶（ALT） 13 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST） 22 U/L，γ-谷氨酰转移酶（γ-GT） 85 U/L，总胆红素（TBIL）21.3 μmol/L，白蛋白（ALB）36.5 g/L，尿素氮（Bun）6.0 mmol/L，肌酐（Cr）77 μmol/L；甲胎蛋白（AFP） 66 ng/ml↑。
影像学检查示肝右叶占位病灶，考虑为巨块型肝癌；肝S8段小囊肿；结合CTA：病灶由肝右动脉分支供血。
手术治疗：2008年3月24日行右肝癌根治性切除术，术中发现肝脏呈多发细小结节样肝硬化改变。
术后病理：右肝肝细胞癌（中等分化），侵犯至肝包膜，个别胆管癌栓形成，周围肝组织呈结节性肝硬化改变。术后分期：T3aN0M0 ⅢA期国际抗癌联盟/美国肿瘤联合研究会（UICC/AJCC）第5版标准（图1）。
图1 术后病理
术后药物治疗方案：术后1个月开始聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣）180 μg ih qw X48周，拉米夫定0.1 qd。
治疗前资料
HBV DNA 1.65×103copies/ml，HBsAg+，HBeAg+，HBcAb+；WBC 10.82×109/L，Hb 139 g/L，PLT 107×109/L；肿瘤标志物：AFP 10.6 ng/ml，CEA、Ca125、CA19-9均（-）。
治疗过程
2008年4月起，术后1个月开始聚乙二醇干扰素α-2a 180 μg ih qw X48周，治疗初2周~3个月间有流感样症状、乏力、全身酸软，伴发热，38.5℃以上口服布洛芬缓释胶囊退热（每周固定时间下午5:30用药，流感症状基本上发生在睡眠期间）。白细胞下降。2~3个月后症状消失。期间多次复查，有1级血小板减少，肝功能无明显异常，HBVDNA均小于5.0X102IU/ml。
2009年4月检查：WBC 4.95×109/L ，RBC 3.66×1012/L↓，HB 113 g/L↓，PLT 103×109/L↓；ALT 23 U/L，AST 28 U/L，TBIL 30.2 μmol/L，γ-GT 92 U/L，ALB 40.2 g/L，Bun 5.6 mmol/L，Cr 101 μmol/L；HBV DNA＜5×102copies/ml，HBsAg+，HBsAb-，HBeAg-，HBeAb+，HBcAb+。
2009年4月20日查CT示：右肝癌术后，术后残肝未见明显肿瘤复发病灶。脾稍大。
2010年8月复查WBC 2.95×109/L↓，RBC 1.66×1012/L↓，HB 83 g/L↓，PLT 53×109/L↓。8月10日因“脾功能亢进”行脾切除术。目前血象白细胞、红细胞及血小板均在正常范围。肝功能Child A级。
至今口服拉米夫定治疗，2017年5月复查，未见明显肿瘤复发，术后9年肿瘤无进展生存。
病例讨论
肝癌是严重威胁人类健康的恶性疾病，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤前列，且高居男性癌症第2位死亡原因。肝癌的发生与HBV病毒感染密切相关，全球肝癌患者中由HBV感染引起的比例为45%，而我国肝癌患者中由HBV感染引起的比例更高达80%。HBsAg阳性男性患者一生中的肝癌发生率为27.38%，女性患者为7.99%，均高于HBsAg或抗HCV阴性人群。手术是肝癌最有效的治疗方法，但术后复发则是大多数肝癌患者挥之不去的梦魇，是患者预后不良和死亡的主要原因。不同研究表明，肝癌切除术后5年复发率约达70%~80%。微血管侵犯（Microvascular invasion，MVI）是评估肝癌复发风险和选择治疗方案的重要参考依据。
长效干扰素是指南推荐的慢性乙型肝炎抗病毒一线治疗药物，干扰素兼具抗病毒、免疫调节、抗增殖、抗肿瘤等多种生物活性，在预防肝癌术后复发中也多有研究和应用。2006年Sun HC等发表的一项随机、对照临床研究共入组236例HBV相关性肝癌接受根治性切除的患者，患者随机进入干扰素（IFNα 5mu im tiw 18个月）组或对照组接受治疗，中位随访36.5个月。结果显示，与未接受干扰素治疗相比，干扰素治疗可显著降低肝癌术后18个月复发风险（复发率：36.4%对49.2%，P=0.0485）（图2）；同时，干扰素治疗还可显著延长HBV相关肝癌根治性切除术后总生存时间25个月（63.8个月对38.8个月，P=0.0003）（图3）。
图2 干扰素治疗可显著降低肝癌术后18个月复发风险
图3 干扰素治疗可显著延长HBV相关肝癌根治性切除术后总生存时间
因此，肝癌患者术后应用聚乙二醇干扰素α-2a联合核苷类药物治疗，能同时发挥抗乙肝和抗肿瘤的作用，有效预防肝炎后肝硬化的进展及肝癌复发。乙肝后肝硬化患者只要肝功能正常，应用聚乙二醇干扰素α-2a是安全的。患者在长效干扰素治疗期间的不良反应主要为流感样症状、乏力、全身酸软、发热，38.5℃以上口服布洛芬缓释胶囊可退热，固定下午5:30用药，流感症状基本发生在睡眠期间，患者耐受性良好。
总之，本例中期肝癌合并有脉管癌栓患者能够无复发存活9年多，手术的成功是前提，术后的定期复查是基础，而合理的术后抗乙肝药物治疗方案的选择以及用药后的管理则十分关键。此例患者应用聚乙二醇干扰素α-2a联合拉米夫定取得如此疗效非常令人欣慰。
专家简介
李文滨教授
肝胆胰外科博士，硕士研究生导师，中山大学孙逸仙纪念医院综合科副主任，中山大学孙逸仙纪念医院肝胆胰外科副教授。中国外科医师协会机器人委员会青年委员，中国医疗保健国际交流促进会胰腺疾病分会青年委员，广东省健康管理协会胰腺疾病分会常委，广东省医学会科普学会委员，广东省抗癌协会胆管癌委员会青年委员，广东省抗癌协会胰腺癌委员会青年委员。《中华实验外科杂志》编委，《中华消化外科杂志》编委。