综述与讲座｜卒中后躁狂研究进展
本文刊登于《中国实用内科杂志》2021年第41卷第4期综述与讲座栏目
DOI：10.19538/j.nk2021040118引用本文：牟宏，马跃文. 卒中后躁狂研究进展[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 41(3): 349-352.关键词：卒中；躁狂；精神障碍；非典型抗精神病药Keywords：stroke; mania; mental disorders; atypical antipsychotics
脑卒中患者常并发多种类型情感障碍，其中抑郁、焦虑较为常见，躁狂较为少见。卒中后躁狂（PSM）的发生率尚不完全清楚，部分报道约为1%[1]。卒中后躁狂可以发生在卒中后的不同时期，最长2年后也有发生[2]。卒中后躁狂严重影响了卒中患者的神经功能康复，导致认知损害以及精神行为异常，降低了患者及家属的生活质量。因此，对其早期识别、正确治疗具有十分重要的临床意义。本文结合目前国内外现有的研究证据，就卒中后躁狂的概念及诊断标准、临床表现及特点、影像学改变及可能机制、评定量表、康复治疗等方面进行综述。1概念及诊断标准躁狂症是双相情感障碍的定义特征，是一种病理性升高的情绪、心境和活动状态。在《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）中，又将它分为躁狂症和轻躁狂症。躁狂症比轻躁狂症更严重且持续时间更长，但在临床实践中并不十分明确[3]。卒中后躁狂是指发生于脑卒中后，表现为一系列躁狂相关情感症状及行为表现的综合征。目前，DSM-5把其归入“由于其他躯体疾病所致的双相及相关障碍”[3]：①主要临床表现为突出的持续性的异常的心境高涨、膨胀或易激惹和异常的活动或能量增多。②从病史、体格检查或实验室发现的证据表明，该障碍是其他躯体疾病的直接的病理生理性结果。③这种症状不能用其他精神障碍更好地解释。④这种症状并非仅仅出现于谵妄的病程中。⑤这种症状引起了有临床意义的痛苦，或导致社交、职业或其他重要功能的损害，或必须住院治疗以防止伤害自己或他人或存在精神病性特征。原发性躁狂症（躁郁症）的诊断必须以结构化的精神病学诊断工具［例如DMS-5或者国际疾病分类（ICD-10）］作为诊断标准，但是针对卒中后躁狂，目前尚无统一的特异性诊断标准。在临床实践中，一般采用症状学和诊断标准相结合的诊断模式。2临床表现及特点从临床的角度来看，原发性躁狂和卒中后继发性躁狂的症状没有根本上的不同。Santos等[2]对74例已发表病例的荟萃分析表明，卒中后躁狂最常见的症状有情绪高涨（92%）、病理性健谈（言语频率或语速增加）（71%）、失眠（69%）、躁动（63%）等。他们统计了卒中后躁狂的核心症状的数量，大多数患者表现出5个或更多的躁狂相关症状：5~6个症状的占31%，6~7个症状的占27%。大多数患者卒中后躁狂持续1~12周，治愈后没有复发。年轻和老年卒中患者发生躁狂的比例相似；典型的患者是男性，没有个人或家族精神病史，至少患有1种血管危险因素，多患有右侧脑梗死（右侧占77%，左侧占17%，双侧占6%），但没有皮质下萎缩。3影像学改变及可能机制卒中后躁狂大部分是由右侧大脑半球受损引起的。受影响最频繁的皮质区域是右前额叶皮层和右内侧额叶[4-5]。许多研究将这种联系归因于额叶皮质下通路的损害，特别是右眶额叶和边缘皮质-纹状体-丘脑皮质环，它们负责控制情感和行为以及动机和自发性[2]。这一发现与卒中后抑郁的高发生率数据相符，卒中后抑郁是一种与躁狂“相反”的疾病，常伴有左侧大脑半球病变[6]。右侧基底节（特别是尾状核）和丘脑梗死，也常与躁狂相关[4,7]。这可能是“失联现象”（大脑功能部位不是直接受损，而是通过病变部位破坏相关神经网络通路而间接受损）在躁狂发展中的重要作用[8]。尽管右侧大脑半球病变后躁狂似乎更常见，但也有研究报道左半球病变后躁狂发生[9]。躁狂也可在椎基底动脉系统卒中后发生。有少数病例报道脑桥卒中与躁狂相关[10]，也有报道小脑卒中后躁狂。小脑卒中可导致认知-情感综合征，表现为言语、情绪和行为的紊乱[11]，躁狂可能是小脑认知-情感综合征的罕见表现。小脑卒中后躁狂的发生可能是由于小脑后叶与相关皮层之间的分离及小脑蚓的背部与边缘系统之间的分离[12]。蛛网膜下腔出血（SAH）后也有躁狂发生。Caiero等[13]对108例SAH急性期的患者进行了神经心理学检查，2例显示出躁狂症状，作者没有发现躁狂症状发生与SAH神经解剖学特征之间的联系。有些病例涉及大面积、多灶性或双侧梗塞，很难将躁狂症状归因于单个受影响的结构或途径[14]。4评定量表针对原发性躁狂症（躁郁症），常用的自评量表有：32项轻躁狂症状清单（HCL-32）、心境障碍问卷（MDQ）、双相谱系障碍量表（BSDS）等；常用的他评量表有：杨氏躁狂症等级量表（YMRS）、贝赫-拉斐尔森躁狂症等级量表（BRMRS）、躁狂症临床管理等级量表（CARS-M），情绪波动问卷（MSQ）等[15]。这些量表仅用来评估躁狂症状是否存在以及其严重程度，不是诊断量表，是症状分级量表。鉴于针对卒中后躁狂精心设计的临床试验很少见，现有研究未提及明确的、有效的评定量表。卒中后部分患者存在认知障碍、言语障碍等，受限于患者及其照料者的理解、表达及观察能力，上述量表对于卒中后躁狂的评定仅作为参考。5康复治疗5.1药物治疗当卒中后躁狂反复发作、持续存在，以及当护理人员受到严重困扰时，需要进行药物治疗[16]。Santos等[2]系统评价报告了卒中后躁狂症的药物治疗数据：情绪稳定剂（锂、卡马西平和丙戊酸盐等）的使用率为62%，典型抗精神病药（氟哌啶醇等）为32%，非典型抗精神病药（奥氮平、喹硫平、利培酮等）为19%，苯二氮卓类药物（地西泮、劳拉西泮等）为13%；上述药物可以单独或联合应用，有关剂量、治疗持续时间和功效的数据非常匮乏，以致无法提供任何有意义的结果。Thomas[17]建议针对躁狂首选使用抗癫痫药（丙戊酸盐和卡马西平等）；由于潜在的副反应（肾毒性、甲状腺毒性、记忆力损害等）和较窄的治疗窗，不推荐使用锂制剂。Carmina等[18]认为药物都有副反应，镇静、轻度胃肠道不适和肝功能障碍是丙戊酸盐的常见副反应；卡马西平的使用受到粒细胞缺乏症、史蒂文斯-约翰逊综合征和再生障碍性贫血等显著副反应的限制。因此，建议对于所有药物应密切监测血清水平。同时，要注意药物与药物间的相互作用。典型抗精神病药（氟哌啶醇等）与多项神经系统副反应有关，例如迟发性运动障碍、锥体外系副反应（extrapyramidal side effect，EPS）和静坐不能，这些可能与躁动不安有关，还可能由于其抗胆碱能作用而导致认知能力下降[18]。近年来，非典型抗精神病药（奥氮平、喹硫平、利培酮等）由于其副反应小，逐渐成为卒中后躁狂急性期的一线治疗药物。Jong[16]认为当卒中后躁狂患者由于严重的烦躁、攻击性、破坏性，或出现精神症状，以及当医疗及护理受到干扰甚至中断时，可以使用非典型抗精神病药，具体剂量应通过仔细监测疗效和副反应来确定；由于脑损害通常会随着时间的推移而减轻，卒中后躁狂的症状也会随之减轻，因此应逐渐减少用药剂量，直至停止使用药物。与第一代抗精神病药物相比，奥氮平的EPS发生率较低，但代谢功能障碍的发生率较高，包括体重增加、食欲增加、高血糖、高脂血症和胰岛素抵抗[19-20]。奥氮平诱导的代谢功能障碍可能与肝脏和肠道微生物有关[21-22]。二甲双胍是一种双胍类化合物，是治疗2型糖尿病的一线药物，是预防或逆转奥氮平诱导的代谢功能障碍的有效佐剂[23]。现有研究证明，二甲双胍可预防奥氮平引起的代谢功能障碍，并以剂量依赖性的方式调节肠道微生物群[24]。苯二氮卓类药物（尤其是劳拉西泮和氯硝西泮）应用于躁狂症已有多年历史，劳拉西泮通常是首选，因其不易在体内蓄积；除了对急性躁动立即镇静外，这类药物的主要好处是增加睡眠，这也是躁狂症治疗的重要组成部分[25]。在某些情况下，卒中后躁狂是在双相情感障碍的框架内发生的[26]，有时也会共病或伴随抑郁、焦虑[27]，因此会给予患者联合应用抗抑郁、抗焦虑药，特别是5-羟色胺再摄取抑制剂[28]。几项关于舍曲林、帕罗西汀和西酞普兰的试验表明，这些5-羟色胺再摄取抑制剂具有改善攻击性的功效[29]。但也有1项关于舍曲林的随机、安慰剂对照研究表明，其在改善攻击性或激动的主要预后指标中没有显示出优于安慰剂的优势[30]。另外，抗抑郁药同时也有诱发（轻）躁狂的风险。Berthier等[31]曾报道氟西汀诱发卒中后抑郁患者躁狂发作。Corallo等[32]研究表明，卒中后抑郁可以通过抗抑郁药（5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂等）以及胞磷胆碱等药物进行治疗。因此，卒中后躁狂的患者在抗抑郁药及胞磷胆碱等精神兴奋剂的应用上要谨慎。5.2非药物治疗卒中后躁狂患者中老年人居多，大多伴随心脏疾患（冠心病、心律失常等）、糖尿病、高血压等，应用药物治疗躁狂存在多种副反应和药物相互作用，因此，探索非药物治疗卒中后躁狂是很有必要的。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种无创的脑刺激技术，它利用电磁原理改变目标区域大脑皮层兴奋性，调节非正常的脑活动或神经回路，从而改善各种症状[33]。在对多种精神障碍的rTMS治疗中，广泛研究的脑区是前额叶。研究表明，rTMS作用于前额叶可以改变神经递质GABA和Glu的水平，以及多巴胺受体结合水平[34]。此外，还可以观察到脑血氧水平和电生理功能的变化[35-36]。这些研究揭示了rTMS治疗神经精神疾病的可能机制，并表明应用rTMS治疗卒中后躁狂有前途。据Maggie等[37]报道，目前，rTMS治疗躁狂症的疗效尚不明确，而在治疗双相抑郁方面安全有效，需要更严格的随机对照试验才能得出治疗躁狂症疗效的具体结论。同为无创性脑刺激技术的经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）也已被证明具有良好的抗抑郁作用，治疗前神经认知功能被认为是tDCS抗抑郁疗效的个体间预测因子。tDCS可能对单相和双相抑郁症有积极的神经认知作用；tDCS的刺激参数可能与BDNF和COMT多态性的个体间差异相互作用，从而影响神经认知结果。6结语卒中后躁狂是卒中后少见且可治疗的并发症之一，它会严重影响卒中患者神经功能的康复。它的及时诊断和对症治疗对于患者康复治疗的顺利进行非常重要。卒中后躁狂的诊断标准、评定方法、康复治疗方案等尚无明确的、统一的标准，有待进一步研究及探索，这需要神经科、康复科、精神科、心理科的多学科协作。参考文献（略）中国实用内科杂志
DOI：10.19538/j.nk2021040118引用本文：牟宏，马跃文. 卒中后躁狂研究进展[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 41(3): 349-352.关键词：卒中；躁狂；精神障碍；非典型抗精神病药Keywords：stroke; mania; mental disorders; atypical antipsychotics
脑卒中患者常并发多种类型情感障碍，其中抑郁、焦虑较为常见，躁狂较为少见。卒中后躁狂（PSM）的发生率尚不完全清楚，部分报道约为1%[1]。卒中后躁狂可以发生在卒中后的不同时期，最长2年后也有发生[2]。卒中后躁狂严重影响了卒中患者的神经功能康复，导致认知损害以及精神行为异常，降低了患者及家属的生活质量。因此，对其早期识别、正确治疗具有十分重要的临床意义。本文结合目前国内外现有的研究证据，就卒中后躁狂的概念及诊断标准、临床表现及特点、影像学改变及可能机制、评定量表、康复治疗等方面进行综述。1概念及诊断标准躁狂症是双相情感障碍的定义特征，是一种病理性升高的情绪、心境和活动状态。在《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）中，又将它分为躁狂症和轻躁狂症。躁狂症比轻躁狂症更严重且持续时间更长，但在临床实践中并不十分明确[3]。卒中后躁狂是指发生于脑卒中后，表现为一系列躁狂相关情感症状及行为表现的综合征。目前，DSM-5把其归入“由于其他躯体疾病所致的双相及相关障碍”[3]：①主要临床表现为突出的持续性的异常的心境高涨、膨胀或易激惹和异常的活动或能量增多。②从病史、体格检查或实验室发现的证据表明，该障碍是其他躯体疾病的直接的病理生理性结果。③这种症状不能用其他精神障碍更好地解释。④这种症状并非仅仅出现于谵妄的病程中。⑤这种症状引起了有临床意义的痛苦，或导致社交、职业或其他重要功能的损害，或必须住院治疗以防止伤害自己或他人或存在精神病性特征。原发性躁狂症（躁郁症）的诊断必须以结构化的精神病学诊断工具［例如DMS-5或者国际疾病分类（ICD-10）］作为诊断标准，但是针对卒中后躁狂，目前尚无统一的特异性诊断标准。在临床实践中，一般采用症状学和诊断标准相结合的诊断模式。2临床表现及特点从临床的角度来看，原发性躁狂和卒中后继发性躁狂的症状没有根本上的不同。Santos等[2]对74例已发表病例的荟萃分析表明，卒中后躁狂最常见的症状有情绪高涨（92%）、病理性健谈（言语频率或语速增加）（71%）、失眠（69%）、躁动（63%）等。他们统计了卒中后躁狂的核心症状的数量，大多数患者表现出5个或更多的躁狂相关症状：5~6个症状的占31%，6~7个症状的占27%。大多数患者卒中后躁狂持续1~12周，治愈后没有复发。年轻和老年卒中患者发生躁狂的比例相似；典型的患者是男性，没有个人或家族精神病史，至少患有1种血管危险因素，多患有右侧脑梗死（右侧占77%，左侧占17%，双侧占6%），但没有皮质下萎缩。3影像学改变及可能机制卒中后躁狂大部分是由右侧大脑半球受损引起的。受影响最频繁的皮质区域是右前额叶皮层和右内侧额叶[4-5]。许多研究将这种联系归因于额叶皮质下通路的损害，特别是右眶额叶和边缘皮质-纹状体-丘脑皮质环，它们负责控制情感和行为以及动机和自发性[2]。这一发现与卒中后抑郁的高发生率数据相符，卒中后抑郁是一种与躁狂“相反”的疾病，常伴有左侧大脑半球病变[6]。右侧基底节（特别是尾状核）和丘脑梗死，也常与躁狂相关[4,7]。这可能是“失联现象”（大脑功能部位不是直接受损，而是通过病变部位破坏相关神经网络通路而间接受损）在躁狂发展中的重要作用[8]。尽管右侧大脑半球病变后躁狂似乎更常见，但也有研究报道左半球病变后躁狂发生[9]。躁狂也可在椎基底动脉系统卒中后发生。有少数病例报道脑桥卒中与躁狂相关[10]，也有报道小脑卒中后躁狂。小脑卒中可导致认知-情感综合征，表现为言语、情绪和行为的紊乱[11]，躁狂可能是小脑认知-情感综合征的罕见表现。小脑卒中后躁狂的发生可能是由于小脑后叶与相关皮层之间的分离及小脑蚓的背部与边缘系统之间的分离[12]。蛛网膜下腔出血（SAH）后也有躁狂发生。Caiero等[13]对108例SAH急性期的患者进行了神经心理学检查，2例显示出躁狂症状，作者没有发现躁狂症状发生与SAH神经解剖学特征之间的联系。有些病例涉及大面积、多灶性或双侧梗塞，很难将躁狂症状归因于单个受影响的结构或途径[14]。4评定量表针对原发性躁狂症（躁郁症），常用的自评量表有：32项轻躁狂症状清单（HCL-32）、心境障碍问卷（MDQ）、双相谱系障碍量表（BSDS）等；常用的他评量表有：杨氏躁狂症等级量表（YMRS）、贝赫-拉斐尔森躁狂症等级量表（BRMRS）、躁狂症临床管理等级量表（CARS-M），情绪波动问卷（MSQ）等[15]。这些量表仅用来评估躁狂症状是否存在以及其严重程度，不是诊断量表，是症状分级量表。鉴于针对卒中后躁狂精心设计的临床试验很少见，现有研究未提及明确的、有效的评定量表。卒中后部分患者存在认知障碍、言语障碍等，受限于患者及其照料者的理解、表达及观察能力，上述量表对于卒中后躁狂的评定仅作为参考。5康复治疗5.1药物治疗当卒中后躁狂反复发作、持续存在，以及当护理人员受到严重困扰时，需要进行药物治疗[16]。Santos等[2]系统评价报告了卒中后躁狂症的药物治疗数据：情绪稳定剂（锂、卡马西平和丙戊酸盐等）的使用率为62%，典型抗精神病药（氟哌啶醇等）为32%，非典型抗精神病药（奥氮平、喹硫平、利培酮等）为19%，苯二氮卓类药物（地西泮、劳拉西泮等）为13%；上述药物可以单独或联合应用，有关剂量、治疗持续时间和功效的数据非常匮乏，以致无法提供任何有意义的结果。Thomas[17]建议针对躁狂首选使用抗癫痫药（丙戊酸盐和卡马西平等）；由于潜在的副反应（肾毒性、甲状腺毒性、记忆力损害等）和较窄的治疗窗，不推荐使用锂制剂。Carmina等[18]认为药物都有副反应，镇静、轻度胃肠道不适和肝功能障碍是丙戊酸盐的常见副反应；卡马西平的使用受到粒细胞缺乏症、史蒂文斯-约翰逊综合征和再生障碍性贫血等显著副反应的限制。因此，建议对于所有药物应密切监测血清水平。同时，要注意药物与药物间的相互作用。典型抗精神病药（氟哌啶醇等）与多项神经系统副反应有关，例如迟发性运动障碍、锥体外系副反应（extrapyramidal side effect，EPS）和静坐不能，这些可能与躁动不安有关，还可能由于其抗胆碱能作用而导致认知能力下降[18]。近年来，非典型抗精神病药（奥氮平、喹硫平、利培酮等）由于其副反应小，逐渐成为卒中后躁狂急性期的一线治疗药物。Jong[16]认为当卒中后躁狂患者由于严重的烦躁、攻击性、破坏性，或出现精神症状，以及当医疗及护理受到干扰甚至中断时，可以使用非典型抗精神病药，具体剂量应通过仔细监测疗效和副反应来确定；由于脑损害通常会随着时间的推移而减轻，卒中后躁狂的症状也会随之减轻，因此应逐渐减少用药剂量，直至停止使用药物。与第一代抗精神病药物相比，奥氮平的EPS发生率较低，但代谢功能障碍的发生率较高，包括体重增加、食欲增加、高血糖、高脂血症和胰岛素抵抗[19-20]。奥氮平诱导的代谢功能障碍可能与肝脏和肠道微生物有关[21-22]。二甲双胍是一种双胍类化合物，是治疗2型糖尿病的一线药物，是预防或逆转奥氮平诱导的代谢功能障碍的有效佐剂[23]。现有研究证明，二甲双胍可预防奥氮平引起的代谢功能障碍，并以剂量依赖性的方式调节肠道微生物群[24]。苯二氮卓类药物（尤其是劳拉西泮和氯硝西泮）应用于躁狂症已有多年历史，劳拉西泮通常是首选，因其不易在体内蓄积；除了对急性躁动立即镇静外，这类药物的主要好处是增加睡眠，这也是躁狂症治疗的重要组成部分[25]。在某些情况下，卒中后躁狂是在双相情感障碍的框架内发生的[26]，有时也会共病或伴随抑郁、焦虑[27]，因此会给予患者联合应用抗抑郁、抗焦虑药，特别是5-羟色胺再摄取抑制剂[28]。几项关于舍曲林、帕罗西汀和西酞普兰的试验表明，这些5-羟色胺再摄取抑制剂具有改善攻击性的功效[29]。但也有1项关于舍曲林的随机、安慰剂对照研究表明，其在改善攻击性或激动的主要预后指标中没有显示出优于安慰剂的优势[30]。另外，抗抑郁药同时也有诱发（轻）躁狂的风险。Berthier等[31]曾报道氟西汀诱发卒中后抑郁患者躁狂发作。Corallo等[32]研究表明，卒中后抑郁可以通过抗抑郁药（5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂等）以及胞磷胆碱等药物进行治疗。因此，卒中后躁狂的患者在抗抑郁药及胞磷胆碱等精神兴奋剂的应用上要谨慎。5.2非药物治疗卒中后躁狂患者中老年人居多，大多伴随心脏疾患（冠心病、心律失常等）、糖尿病、高血压等，应用药物治疗躁狂存在多种副反应和药物相互作用，因此，探索非药物治疗卒中后躁狂是很有必要的。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种无创的脑刺激技术，它利用电磁原理改变目标区域大脑皮层兴奋性，调节非正常的脑活动或神经回路，从而改善各种症状[33]。在对多种精神障碍的rTMS治疗中，广泛研究的脑区是前额叶。研究表明，rTMS作用于前额叶可以改变神经递质GABA和Glu的水平，以及多巴胺受体结合水平[34]。此外，还可以观察到脑血氧水平和电生理功能的变化[35-36]。这些研究揭示了rTMS治疗神经精神疾病的可能机制，并表明应用rTMS治疗卒中后躁狂有前途。据Maggie等[37]报道，目前，rTMS治疗躁狂症的疗效尚不明确，而在治疗双相抑郁方面安全有效，需要更严格的随机对照试验才能得出治疗躁狂症疗效的具体结论。同为无创性脑刺激技术的经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）也已被证明具有良好的抗抑郁作用，治疗前神经认知功能被认为是tDCS抗抑郁疗效的个体间预测因子。tDCS可能对单相和双相抑郁症有积极的神经认知作用；tDCS的刺激参数可能与BDNF和COMT多态性的个体间差异相互作用，从而影响神经认知结果。6结语卒中后躁狂是卒中后少见且可治疗的并发症之一，它会严重影响卒中患者神经功能的康复。它的及时诊断和对症治疗对于患者康复治疗的顺利进行非常重要。卒中后躁狂的诊断标准、评定方法、康复治疗方案等尚无明确的、统一的标准，有待进一步研究及探索，这需要神经科、康复科、精神科、心理科的多学科协作。参考文献（略）中国实用内科杂志