中外大咖连线：ARNI高血压适应症为何将于中国率先“出道”？

*仅供医学专业人士阅读参考ARNI具有全新的双通道降压机制，较传统降压药物能发挥更强的降压效果，而且能够提供更全面的靶器官保护，势必助力高血压管理跨入心血管事件链全程获益新时代！
随着对高血压机制的认识的不断深入，近年来高血压治疗理念发生了重大转变，从单纯降压跨入了靶器官保护、心血管事件链全程获益的新时代。

图1 心血管事件链

2014年PARADIGM-HF研究发布后，沙库巴曲缬沙坦即成为心血管界的明星产品，目前在心衰领域的治疗效果已获得各大指南的一致认可，尤其是2021年美国心脏病学学会（ACC）更新的心衰管理决策途径更是将沙库巴曲缬沙坦作为一线药物推荐。

图2 PARADIGM-HF与ACC

值得注意的是，实际上早在2010年，The Lancet杂志就发表了沙库巴曲缬沙坦对比血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）的降压研究，近年来其降压效应也愈受关注。如今，沙库巴曲缬沙坦已在中国率先提交高血压适应症申请并获受理。那么为何沙库巴曲缬沙坦的高血压适应症能率先在中国“出道”呢？

对此，2021年1月14日，国内外知名专家——刘力生教授、霍勇教授、刘靖教授及Luis M Ruilope 教授共聚一堂，围绕降压治疗的最新进展以及沙库巴曲缬沙坦率先于中国申请获批的意义进行了热烈讨论。

ARNI全新降压机制，

满足降压新需要

高血压治疗的根本目标是降低发生心脑肾及血管并发症和死亡的总风险，其获益主要来自血压降低本身。近年来随着SPRINT研究等循证证据的积累，许多高血压指南已经将血压目标值从140/90 mmHg降至130/80 mmHg，因此在现实世界中，应采取强化降压的治疗策略，以取得最大的心血管获益。 刘靖教授指出：“在过去的几十年中，我们一直使用的五大类降压药，多是特异性作用于血压调节系统的单个部位，所以不同个体对药物反应的差异性很大。因此，如何采用一种简单有效的方法或药物改善血压达标率和心血管预后已成为临床中亟待解决的问题。”

高血压是心血管疾病最重要的危险因素。高血压专家应重视并继续寻找具有新的降压机制的药物，即这类药物不仅要可以控制血压这一中间终点，更可以改善心血管结局，尤其是心衰预后。

沙库巴曲缬沙坦可以说是应运而生。作为全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），沙库巴曲缬沙坦具有独特的双重靶点降压效应和卓越的靶器官保护作用。其一方面有效阻断AT1受体，拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）系统，另一方面还可通过抑制脑啡肽酶来增加利钠肽水平，而利钠肽系统可通过增加肾小球滤过率和肾脏排钠排尿（肾性机制）、扩张心管（血管机制）以及抑制交感神经系统活性等（神经内分泌机制）三重机制，全面多靶点有效调节血压。图3 沙库巴曲缬沙坦降压新机制
2010年，Luis M Ruilope 教授作为主要研究者之一，参与了ARNI第一项高血压临床研究，探讨ARNI在高血压患者中的疗效和安全性，并发表于权威杂志The Lancet，而这也是第一篇发表在The Lancet杂志的ARNI相关的降压临床研究，比PARADIGM-HF研究的发表还要早4年。

图4 2010年发表的ARNI第一项高血压研究和2014年发表的PARADIGM-HF研究
该研究结果显示，200 mg ARNI较缬沙坦能更有效地降低坐位血压 5.28/2.97 mmHg（相对血压降幅为92%/93%），且ARNI在1周即有降压效应，并随着治疗时间的延长还可进一步降低血压水平。此外，ARNI不良反应发生率与安慰剂组相似。而此项研究也一举开启了ARNI在高血压领域应用的新时代。

图5 ARNI vs 缬沙坦治疗下平均坐位收缩压变化的比较

图6 ARNI vs 缬沙坦治疗下平均坐位舒张压变化的比较
此前，该药物已经向中国国家药品监督管理局递交高血压适应症获批申请，而中国将成为全球首个沙库巴曲缬沙坦获批高血压适应症的国家。 那么，为何首先选择中国呢？

从循证证据出发，

ARNI开启中国高血压适应症新旅程

近年来高血压在我国流行态势严峻，患病率逐年攀升。据《中国心血管健康与疾病报告2019》数据显示，我国≥18岁成人高血压患病率高达27.9%。与之相对的是，我国高血压人群的控制率仍处于较低水平，仅为5.7%。 而高血压主要并发症如心肌梗死、心衰及等的致残致死率极高，全球疾病负担报告显示中国人群因高血压造成的伤残调整寿命年（DALY） 高达 3794 万人年，占心血管病总DALY的63.5%，全国每年因血压升高所致的过早死亡人数高达200余万。

中国是一个拥有巨大人口数量的国家，因此更需要强有力的新药物。若ARNI的高血压适应症能够在中国获批，这对达标率不足的中国高血压人群来说将会是一个巨大的利好消息，具有重要意义。

刘靖教授表示：“此前也早已有一系列临床研究奠定了沙库巴曲缬沙坦在中国高血压领域应用的坚实基础，而这一切都共同推动了沙库巴曲缬沙坦率先在中国提出高血压适应症的申请与受理。” 如2019年正式发表的ARNI亚洲III期临床试验。该研究纳入人群中85%为中国患者，结果发现沙库巴曲缬沙坦较奥美沙坦能显著降低血压：200 mg沙库巴曲缬沙坦较奥美沙坦坐位血压降低-2.33/-1.24 mmHg（P<0.05）。值得注意的是，沙库巴曲缬沙坦在中国人群中降压幅度尤为明显，而且所有患者在治疗期间耐受性良好。图7 亚洲人群：沙库巴曲缬沙坦vs奥美沙坦的降压疗效比较Luis M Ruilope 教授还认为，若沙库巴曲缬沙坦能够顺利获批，将不仅会激励中国高血压领域，更会对全球产生非凡意义。

一旦沙库巴曲缬沙坦在中国产生更多积极的影响，其他国家也会效仿这一举措，西班牙也对这类新降压药物充满期待。而这将是高血压治疗史向前迈出的重要一步。我对沙库巴曲缬沙坦在中国的高血压适应症申请充满信心，而且我也坚定地认为这将在全球掀起一股推行的热潮！

ARNI降压安全有效，

写入中国指南未来可期

作为一类创新药物，ARNI早已广受好评。 Luis M Ruilope 教授评价道：“沙库巴曲缬沙坦具有独特的分子结构，相较传统的降压药物能够多途径地全方面干预血压调节系统，使降压达标管理变得更为简单，而且在降压的同时，该药物还能抑制交感神经系统，减少相关不良反应，使沙库巴曲缬沙坦成为更有吸引力的新型降压药！” 对此，霍勇教授也补充道：“沙库巴曲缬沙坦与既往的单片复方制剂截然不同，并不是两种药物的混合，而是一种通过化学键连接的特殊的共晶体结构，具有贮存稳定性好、成分占比恒定、溶解度和生物利用度高等多重药理学优势，能更好地发挥1+1＞2的降压效应。”

图8 沙库巴曲缬沙坦为共晶体结构刘力生教授也相信ARNI在中国高血压管理中具有重要的潜力和前景：“ARNI是一类全新的降压药物，不管是降压安全性还是有效性，都已经得到充分的证实，而且用法简单简便，有助于提高依从性，并可以与其他多种传统降压药物有效联合。如果ARNI能够顺利进入高血压治疗领域，将会进一步优化现有高血压治疗方案。”结 语会议的最后，Luis M Ruilope 教授、霍勇教授、刘力生教授及刘靖教授总结道，沙库巴曲缬沙坦具有全新的双通道降压机制，是目前唯一具有增强降压和抑制升压的新型降压药物，更加符合现有高血压治疗理念。 与传统降压药物相比，沙库巴曲缬沙坦具有更强的降压效果，能够保证24小时有效、平稳降压，而且能够提供更全面的靶器官保护，包括改善心脏重构、降低心衰死亡等，最终将使高血压患者获得更大的心血管获益。 相信此次若ARNI能够顺利在中国获批高血压适应症，势必对中国高血压治疗和高血压指南带来不可忽视的影响！

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