寻找最好的高血压药（五）——ARB篇

20世纪70年代，RAAS内分泌系统对血压的调控作用，在医学界引起了广泛关注，医药公司对此更是跃跃欲试。血管紧张素转换酶（ACE）可将血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）转换为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），血管紧张素Ⅱ与受体AT1结合可升高血压，所以，拮抗ACE的ACEI类降压药可以降压，但却存在副作用——干咳。这说明，AngⅡ对人体的作用不仅仅是升高血压那么简单，还有更多的作用我们没有发现。为了规避这个副作用，下游直接阻止AngⅡ与受体结合是不是也可以降压呢？AngⅡ的受体有两个，ATI1受体是降压的，ATI2则是升压的，所以，阻断AT1的结合最安全。

1、氯沙坦

当时，美国一家军火起家的企业——杜邦开始转型到制药领域，但是，制药利润只占其份额的2%，微不足道。所以，他们对RASS降压药的研发兴趣浓厚，企图大赚一笔。1982年，二十多年医药研发经验的Robert I. Taber加入杜邦，将血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的研发放在了突出位置。这一年，他们在短肽类方向历经无数失败，研发陷入停滞。

他们检索了此领域的各国专利，一条日本武田公司的专利吸引了他们，专利中提到“这些小分子无体内活性，在体外实验中，这些分子表现出了对血管紧张素II的高拮抗活性”。他们合成了这种化合物——S-8307。这种化合物对AngⅡ产生拮抗作用，可是其活性很低，需要像吃饭一样吃药才能产生效力。所以，无法临床。

为了提高活性，他们继续试验，EXP6155研制成功，药效提高了10倍，EXP6083研制成功，药效提高了100倍。但是，它们都无法口服。

直至EXP7711研制成功，药效继续翻升10倍，相比S-8307翻升了1000倍。更重要的是——可以口服，这就是大名鼎鼎的氯沙坦。

当时，ACEI在降压药市场风头正盛，没有营销经验的杜邦底气不足，他们请来了药界营销老炮——默沙东。1994年11月，杜邦与默沙东联合推出氯沙坦（品牌名称科素亚），在瑞典首先上市，他们预期年市场销量2亿美元。由于氯沙坦的靶向更精准，且没有干咳副作用，氯沙坦一路走红。2005年，氯沙坦成功突破30亿美元营销额，远高过预期。

1995年，杜邦与默沙东又推出氯沙坦与氢氯噻嗪复方制剂，销售再次攀升。2010年2月，氯沙坦专利保护到期。目前，国内生产氯沙坦批号的企业有33家，随着更好药效的沙坦类药物的推出，其市场份额已经开始大幅缩减，可谓是廉颇老矣。

2、缬（xie）沙坦

1996年，瑞典汽巴制药与诺华联合推出的缬沙坦获得美国药品批号。该药首先在德国上市，品牌名代文。1997年，诺华推出复方制剂“复代文”。2012年，该药失去专利保护。此药曾列入“九五”科技攻关计划，2000年，丽珠制药首先获得药品批文。目前，拥有此药生产批号的国内药企有35家。2007年，美国FDA率先批准该药用于6-16岁人群降压。此药是世界上处方量最高的ARB降压药。

2010年，发现缬沙坦合成关键技术——钯催化交叉偶联反应技术的三位科学家被授予诺贝尔奖，他们是美国的理查德·海克(RichardHeck)、日本的根岸英一(Ei-ichiNegishi)和铃木章(AkiraSuzuki)。

3、厄贝沙坦

1997年，法国赛诺菲圣德拉堡与百时施贵宝联合推出的厄贝沙坦（又翻译为依贝沙坦，中文品牌安博维）先后获得英国、德国、意大利、西班牙、美国药品批号。2008年，该药在我国专利保护期满。目前，我国获得该药批号的企业有12家。该药在全球市场份额，目前仅次于缬沙坦。该药是欧盟首次批准的用于2型糖尿病、肾病患者的降压药。

4、坎地沙坦

1997年，日本武田公司与阿斯利康研发的沙坦新药——坎地沙坦（国产品牌名称必洛斯）先后在瑞典、丹麦、芬兰、英国上市。目前，我国拥有坎地沙坦批号的药企有23家，国产药在中国市场遥遥领先。

5、依普沙坦

1997年，史克必成研发的新药——依普沙坦（中文品牌名称泰洛欣）被美国批准。2007年，中国批准苏威制药进口该产品，但中国使用人群较少。

6、替米沙坦

1998年，德国勃林格殷格翰公司与葛兰素惠康联合开发的沙坦新药——替米沙坦（中文品牌名美卡素）获得美国批准。2003年，该药在我国失去保护期。目前，我国拥有该药批号的药企有30家，其中，迪赛平是第一个国产品牌。替米沙坦的半衰期高达24小时，是沙坦类药品中最长的。

7、他索沙坦

1998年，美国家庭用品公司研发的新药——他索沙坦获得美国FDA批文。此药国内使用较少。

8、奥美沙坦

2002年5月，日本Sankyo三共株式会社与美国Forest Laboratories共同研发的沙坦新药——奥美沙坦（中文品牌傲坦）获得美国批准。2016年，该药失去保护期。该药的特点是半衰期长达1天，一天只服一片即可降压。目前，我国拥有该药批号的药企有39家。

9、阿奇沙坦

2011年，日本武田公司研发的新药——阿奇沙坦获得美国FDA审批，但尚未获得我国SFDA批号。恒瑞医药、百瑞药业、兆科药业均曾提报上市申请，其中兆科药业申请被驳回，恒瑞医药阿奇沙坦片已完成临床试验现场检查，第二轮资料正在准备，有望在今年第三季度顺利上市。

目前，沙坦类降压药在我国的市场占比仅次于钙拮抗剂，双方不相上下，可谓是后起之秀。在各类高血压组合用药方案中，不论是沙坦与氨氯地平组合，还是沙坦与氢氯噻嗪组合，差异都是沙坦的不同。那么——

目前，氯沙坦的优势已被缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦迎头追上，并赶超。所以，我们重点比对下缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦三大新药即可。

蓝晓岚等专家的对比分析发现：厄贝沙坦的环戊基结构可与ATI1受体更紧密结合，所以，厄贝沙坦的生物利用度更高，约为60-80%，缬沙坦仅为25%；血药浓度峰值时间，厄贝沙坦为1.5小时，缬沙坦2-4个小时，见效更快；厄贝沙坦药效不受饮食影响，缬沙坦则受饮食影响；厄贝沙坦血浆消除半衰期是缬沙坦的2倍左右，药效更持久。总体而言，厄贝沙坦更具优势。

…沙坦类降压对比…

厄贝沙坦和奥美沙坦对比，谁更出色呢？南京江北医院顾华丽专家的临床报告显示，2013年4月-2014年12月该院两组病人，分别服用奥美沙坦与厄贝沙坦，前后对比发现：奥美沙坦组收缩压降压幅度在32，舒张压降压幅度在21，缬沙坦收缩压降压幅度为18，舒张压降压幅度为11。很明显，奥美沙坦降压效果更出色。

从消除途径来看，依普沙坦90%通过胆汁代谢，对肾功能不全患者最友好，其次是坎地沙坦。替米沙坦则100%通过肾代谢，不适合肾功能不全者服用。奥美沙坦50%通过肾脏代谢，其余通过胆汁肠道代谢，不经过肝脏，与肝代谢药物互不干扰。

所以，奥美沙坦最出色，且对肝脏无损伤。

王鲁雁等人报告发现，ACE基因DD、ID型服用奥美沙坦后，降压效果好于II型。Kurland研究发现：AT1 R基因A1166C影响奥美沙坦降压效果，原发性高血压患者服用奥美沙坦8周后，AA型基因患者降压幅度高过AC型。Henskens对比发现，ACE D基因及A1166C等位基因会升高血压。

署名Chen的专家研究发现，rs1057910 AC基因类型服用厄贝沙坦后，药物代谢减缓，不良风险增加。所以，通过放心用药基因检测，此类基因异常用户会出现低度风险提示。