慢性肾脏病合并高血压、心衰，治疗“老大难”迎来新应对方式
2020年10月21日,“肾在县-辽宁专场”在中国医科大学附属第一医院姚丽教授的主持下如期举行。浙江大学医学院附属第一医院韩飞教授、沈阳市第四人民医院李曼教授、中国医科大学附属第四医院丁红教授、中国医科大学附属第一医院朱新旺医生、沈阳市第四人民医院丛玉玺医生、北部战区总医院曹宁教授、鞍山市中心医院立山院区马聪教授、华润辽宁健康产业集团阜新矿总医院马玉环教授和营口市中心医院张迎春教授，共同探讨了慢性肾脏病（CKD）合并高血压及心衰的新型治疗方式。
姚丽教授在主席致辞中提出，CKD患者合并高血压及心衰的比例很高，而血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）——诺欣妥（沙库巴曲缬沙坦）的出现，为CKD合并高血压及心衰患者提供了新的治疗选择。1对CKD合并高血压及心衰，ARNI均有疗效！李曼教授指出，处于CKD疾病各期的患者均受高血压所累，CKD4-5期患者合并高血压的比例甚至高达97.5%。CKD患者血压越高，罹患心血管疾病（CVD）的风险也越高。一项荟萃分析显示，肾小球滤过率（eGFR）<60ml/min的CKD患者收缩压每降低5 mmHg，能使心血管事件发生风险降低14.2%。然而，在我国，尽管大多数CKD患者已使用联合治疗进行降压，但降压达标率仍不够理想，血压低于140/90mmHg的患者比例只有41.1%。在过去，传统的肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）抑制剂通过阻断RAAS激活而发挥其对CKD患者的有益作用。除了RAAS外，现在的研究发现，利钠肽（NP）系统也是CKD治疗的“潜在”靶点：一方面，NP可抑制肾素、血管紧张素II、醛固酮的作用，减少水钠潴留；另一方面，心房利钠肽（ANP）和脑利钠肽（BNP）均有利钠利尿的作用，有助于减少肾脏负担。抑制脑啡肽酶可防止利钠肽被水解，增强NP系统——但同时也会激活RAAS，损益抵消。作为全球首个上市的ARNI，沙库巴曲缬沙坦由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦组成。它在增强NP系统的同时抑制RAAS，从而发挥双重调节作用，可舒张血管、降低血压。沙库巴曲缬沙坦的降压疗效已被多项临床研究证据证明：UK HARP-III研究显示，沙库巴曲缬沙坦较厄贝沙坦单药更能降低患者血压；同时与厄贝沙坦一样能降低尿白蛋白/肌酐比（uACR），保护肾脏；
针对亚洲轻至中度高血压患者的多中心、随机、双盲研究显示，治疗8周后，与奥美沙坦（20mg）相比，沙库巴曲缬沙坦200mg或400mg均可显著降低平均坐位血压（msBP），分别降低收缩压（SBP）2.33mmHg 和3.52mmHg；
在日本高血压和肾功能不全患者中所展开的为期8周、多中心、开放标签的III期研究显示，沙库巴曲缬沙坦治疗1周可快速降低SBP 14.9mmHg，治疗8周进一步降低SBP 20.7 mmHg。
朱新旺医生分享了一例腹透合并高血压和心衰的病例。
基本信息：患者男，30岁。
主诉：确诊膜性肾病5年，发现肾功能异常7个月，腹膜透析4个月，心悸气短1周。
简要病史：患者5年前行肾活检穿刺术，病理诊断为膜性肾病(II期），给予口服强的松等治疗，症状逐渐缓解。3年前停用强的松，之后一直未复查。7个月前于皮肤科门诊就诊化验发现Cr 1293 μmol/L、尿PRO 3+、血HGB 76g/L、ALB 27.9 g/L。5个月前于我科住院，行血液透析治疗，4个月前于我院行腹膜透析置管术并进一步腹膜透析治疗。1月前出现双下肢浮肿，1周前出现心悸气短，卧位加重，轻度咳嗽，咳少量黄痰。既往发现高血压7月余，目前口服硝苯地平控释片1粒日一次，美托洛尔片半粒日一次，替米沙坦片1粒日一次。
辅助检查：肾功能：Cr 1225 μmol/L，尿素 23.49 mmol/L。血常规：HGB 90 g/L。肝功能：ALB 26.9 g/L。肺CT：双肺慢性炎症、陈旧病变；双肺多发微小结节，随诊观察；双侧胸腔积液，心包积液。心脏彩超：左心增大，左心室心肌增厚，二尖瓣返流（轻度），静息状态下左室整体收缩功能降低，心包积液（弥漫极少量）。
诊断结果：慢性肾脏病（G5D PD），肾病综合征（膜性肾病，PLA2R 101.56 RU/ML），间质性肾炎，高血压3级（很高危），高血压性心脏改变，冠心病不除外，急性心肌损伤，心肌病，慢性心功能不全，心功能III级，肺部感染。
治疗方案：给予强化腹透及超滤、纠正贫血、强化降压、利尿等治疗。考虑患者存在心衰，于2019年4月停用替米沙坦，加用沙库巴曲缬沙坦50mg BID。
朱新旺医生介绍，该患者在口服沙库巴曲缬沙坦治疗3个月后，BNP从治疗前的＞5000 pg/ml降至629 pg/ml（图1）；心脏彩超显示EF由45%提升至54%；复查肺部CT显示胸水消失；气短症状消失，血压明显下降。但因工作和经济原因，患者自行调整腹透模式并停用沙库巴曲缬沙坦，2020年4月BNP再次＞5000 pg/ml，心脏彩超显示EF下降至30%。随后再次强化治疗，并将沙库巴曲缬沙坦逐步按每次50mg的量增加，在增至150mg BID时BNP下降至69 pg/ml，增至200mg BID时EF上升至55%，且期间血压基本在正常范围（图2）。
图2：加用沙库巴曲缬沙坦后症状改善明显，逆转心室重构
图3：患者目前状态良好，预备肾移植
基本信息：患者男，50岁。
主诉：维持血透1年余，乏力、胸闷、气短1月，加重1天。
简要病史：患者1年前因糖尿病肾病、慢性肾功能不全急性加重开始血透。近1月因胸闷、气短多次临时加透，透析间期干体重增加约3kg，尿量500ml/d，血压180-240/110-150mmHg左右，平素极易疲劳。既往有糖尿病病史15年，血糖控制不良，视网膜病变、周围神经病变突出；高血压病史10年，近1年多种降压药物联合使用血压控制不良，多次因高血压危象、急性左心衰抢救治疗。
辅助检查：肾功能：BUN 29.8 mmol/L，Cr 1209 μmol/L。电解质：钾 3.2 mmol/L。BNP＞5000 pg/ml。尿常规：尿常规pro3+，尿糖2+。肾脏彩超：双肾缩小，皮髓质界限模糊。心脏彩超：LVEF 36%，室间隔肥厚，左心室收缩及舒张功能均明显下降。
诊断结果：慢性肾功能不全尿毒症期 CKD5D期：糖尿病性肾病、肾性贫血、慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常、维持性血液透析；继发性高血压：原发性醛固酮增多症？肾性高血压；心功能不全：心功能IV级；右侧肾上腺腺瘤；低钾血症。
治疗方案：给予血透、降压、促红细胞生成等治疗，但血压仍较高，后使用沙库巴曲缬沙坦50mg BID代替缬沙坦治疗，2个月后干体重下降11.4kg，血压控制较好（图3），并逐渐减少其他降压药用量，同时沙库巴曲缬沙坦增至100mg BID。患者在治疗12天出院时乏力气短症状改善；出院后半个月复查，心脏彩超提示LVEF提升至45%。患者至今已半年未再住院。
图4：患者血压控制良好
CKD合并高血压、心衰的热点话题讨论在讨论环节，马聪教授认为，CKD继发的高血压往往比较难治，而沙库巴曲缬沙坦通过双重机制作用，在有效降压的同时也能保护肾脏，为CKD合并高血压的治疗带来了新方向。马玉环教授提出，除了合并高血压，CKD特别是透析患者也易合并心衰，是治疗的难题之一。从临床试验数据和实际病例来看，沙库巴曲缬沙坦能提升EF，降低BNP，有助于心室重构，是CKD合并心衰的有力治疗药物。张迎春教授指出，由于肾与心血管有密切联系，CKD患者随着病情进展容易合并高血压、心衰，三者皆有的患者并不少见。沙库巴曲缬沙坦能护肾、降压、治疗心衰，给CKD合并高血压和心衰的患者带来了新福音。最后，姚丽教授对本次会议进行了总结。姚丽教授认为，沙库巴曲缬沙坦具有独特的针对NP系统和RAAS的双重作用机制，为CKD合并高血压、心衰提供了新的治疗方式。