β受体阻滞剂治疗高血压的临床应用建议

本文刊于：中华心血管病杂志,2019,47(6): 443-446

作者：中国老年学和老年医学学会心血管病分会 中国高血压联盟

β受体阻滞剂是心血管疾病常用的治疗药物，除了降压作用其还具有心血管保护作用，常用于冠心病、心力衰竭、快速性心律失常、高血压等疾病的治疗。近年来，β受体阻滞剂在高血压中的应用受到质疑，新版欧美及我国高血压指南关于其的使用推荐也有所不同。为了促进β受体阻滞剂的合理使用，结合其作用机制、药理特点、临床研究证据及国内外相关指南的推荐，经多次专家讨论形成本临床应用建议，供临床工作参考。

β受体阻滞剂的作用机制

交感神经系统遍布全身内脏器官，通过肾上腺素能受体发挥不同的生理调节作用。血管平滑肌和血管内皮上存在α受体，肾上腺素与α受体结合引起血管收缩。β1受体主要分布于心脏和肾脏，β2受体主要分布于支气管平滑肌、胃肠道、肝脏、子宫、血管平滑肌和骨骼肌。交感神经激活时，体内儿茶酚胺释放增加，引起心率加快、心肌收缩力增加、心搏出量增加、心肌耗氧量增加、血压升高，进而可导致靶器官损害或诱发心血管事件。β受体阻滞剂可通过阻断肾上腺能受体、抑制交感神经活性而发挥减慢心率、降低心肌收缩力、减少心肌耗氧量、降低血压的作用，通过阻断肾小球旁细胞β1受体抑制肾素释放以及血管紧张素和醛固酮生成，进而改善心肌重构、减少心律失常、预防猝死等心血管事件、降低死亡率，发挥对心血管系统的保护作用。

β受体阻滞剂的药理和药代动力学特点

根据对β1/β2受体的选择性分为选择性和非选择性β受体阻滞剂，部分β受体阻滞剂兼具α1受体阻滞作用。选择性β1受体阻滞剂主要包括美托洛尔、比索洛尔、奈比洛尔和阿替洛尔等，非选择性β受体阻滞剂主要包括普萘洛尔（商品名：心得安）等，α1、β受体阻滞剂主要包括卡维地洛、阿尔马尔（阿罗洛尔）和拉贝洛尔等。

根据药代动力学特点，β受体阻滞剂又可分为：（1）脂溶性β受体阻滞剂：从胃肠道快速吸收，在肠壁和肝内代谢，大部分经肝脏代谢，生物利用度低，可通过血脑屏障；存在首过效应，个体间血药浓度差异较大，血浆半衰期较短，肝血流减少（老年人、慢性心力衰竭、肝硬化等）时可发生蓄积。（2）水溶性β受体阻滞剂：胃肠道吸收不完全，多以原形或活性代谢产物从肾脏排出，很少通过血脑屏障；个体间血药浓度差异较小，血浆半衰期较长，肾小球滤过率减低（老年人、肾功能不全）时，清除半衰期延长。（3）水脂双溶性β受体阻滞剂：兼具水溶/脂溶性β受体阻滞剂的特点。

我国目前临床常用口服β受体阻滞剂包括美托洛尔（平片、缓释片）、比索洛尔、卡维地洛及阿罗洛尔等。不同β受体阻滞剂的分类及特点详见表1。

此外，还有经静脉使用的高选择性β1受体阻滞剂艾司洛尔，起效时间1~3 min，半衰期9 min，作用持续时间15~30 min。

β受体阻滞剂的临床试验证据

心率增快是高血压患者心血管事件及死亡的独立危险因素。临床试验结果显示，β受体阻滞剂可降低高血压患者卒中、心力衰竭和主要心血管事件的风险。美托洛尔对高血压动脉粥样硬化预防研究（MAPHY）、瑞典老年高血压患者试验（STOP-H）、STOP-2和降压治疗协作组（BPLTTC）荟萃分析均显示，β受体阻滞剂可降低主要心血管事件和死亡风险。心功能不全比索洛尔研究Ⅱ（CIBIS Ⅱ）、美托洛尔缓释片治疗慢性心力衰竭随机干预试验（MERIT-HF）和卡维地洛前瞻性随机累积生存试验（COPERNICUS）研究则显示，慢性心力衰竭患者长期服用比索洛尔、美托洛尔缓释片及卡维地洛治疗，死亡率可降低34%~35%、心脏性猝死可降低41%~44%。2017年对13个β受体阻滞剂降压治疗的随机、对照试验进行Cochrane分析，结果显示β受体阻滞剂可降低总心血管病和卒中的风险；β受体阻滞剂降低全因死亡、心血管事件风险，其疗效与利尿剂或肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin-system，RAS）抑制剂相似，但劣于钙通道阻滞剂（calcium channel blockers，CCB）；β受体阻滞剂降低卒中风险的疗效与利尿剂相似，但劣于CCB和RAS抑制剂；β受体阻滞剂降低冠心病风险的疗效与利尿剂、CCB、RAS抑制剂相似。但纳入该荟萃分析的440 245例口服β受体阻滞剂的患者中，3/4使用了阿替洛尔，其他β受体阻滞剂的数据较少，不能推断是否为β受体阻滞剂的类效应。Zhang等的荟萃分析同样纳入了13个试验，共90 935例高血压患者，发现脂溶性β受体阻滞剂降低心血管死亡风险的效果优于水溶性β受体阻滞剂。

β受体阻滞剂治疗高血压的指南推荐

2018年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）和欧洲高血压学会（European Society of Hypertension，ESH）高血压指南将心率增快（静息心率>80次/min）新增为高血压患者的心血管危险因素。国内外主要高血压指南对β受体阻滞剂的推荐如下：（1）中国高血压防治指南（2018年修订版）：推荐作为高血压治疗基本用药，如无禁忌证，推荐用于高血压合并冠心病、慢性心功能不全、快速性心律失常、血压波动大伴交感神经活性增加的患者。（2）2018年ESC/ESH高血压指南：推荐作为高血压治疗的基本用药，临床上高血压合并心绞痛、心肌梗死后、心力衰竭、心率增快或心房颤动的患者推荐使用β受体阻滞剂，妊娠女性或计划怀孕的高血压女性优选拉贝洛尔。（3）2017年加拿大高血压诊断、评估、预防和治疗指南：推荐作为非老年高血压患者基本用药，推荐作为心绞痛、近期心肌梗死、心力衰竭高血压患者的起始治疗药物。（4）2017美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）等组织制定的成人高血压预防、诊断、评估和管理指南：推荐用于高血压合并缺血性心脏病或心力衰竭患者。

β受体阻滞剂使用的临床应用建议

1．适应证：

（1）高血压伴交感神经活性增加（常见临床表现包括心率增快伴舒张压升高）；（2）高血压合并快速性心律失常；（3）高血压合并冠心病；（4）高血压合并慢性心力衰竭；（5）高血压合并主动脉夹层；（6）高血压合并肥厚型心肌病；（7）高血压伴偏头痛、老年人震颤、甲亢及高动力状态等；（8）妊娠高血压。

2．禁忌证：

禁用于支气管哮喘及气道痉挛状态、急性心力衰竭、窦性心动过缓、高度窦房传导阻滞及房室传导阻滞、未安装起搏器的病态窦房结综合征。

3．注意事项：

（1）在使用β受体阻滞剂之前，应认真评估伴随疾病、合并用药，根据年龄、体重、肝肾功能等临床状况决定使用β受体阻滞剂的种类和剂量。对于无β受体阻滞剂适应证的老年高血压患者、无交感神经激活的代谢综合征或糖耐量异常的高血压患者，不推荐β受体阻滞剂作为降压初始用药。β受体阻滞剂应从小剂量开始，在用药过程中应密切观察患者症状、血压和心率的变化，根据血压和心率调整剂量。（2）高血压患者若初次使用β受体阻滞剂，坐位心率不应<60次/min，卧位心率不应<55次/min。在β受体阻滞剂治疗过程中，若心率<55次/min应减量并密切观察心率及病情变化。（3）高血压合并慢性阻塞性肺病（COPD）和气道反应性疾病的患者，如能耐受，可使用选择性β1受体阻滞剂。高血压合并缺血性外周血管疾病的患者，可使用α、β受体阻滞剂或高选择性β1受体阻滞剂，夜间心率慢的患者，应选用半衰期短的β受体阻滞剂晨起服用，如美托洛尔平片；肾功能不全患者优选脂溶性β受体阻滞剂；肝功能不全患者优选肾脏或肝肾均能代谢的β受体阻滞剂。患者如无特殊理由，不应突然停用长期服用的β受体阻滞剂。（4）应根据高血压患者的个体特点，优先选用美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛以及盐酸阿罗洛尔。β受体阻滞剂可引起胎儿心动过缓，如用于妊娠女性，应谨慎选择药物的种类和剂量。妊娠高血压患者推荐使用拉贝洛尔。除普萘洛尔外，其他β受体阻滞剂在母乳中的浓度均非常低。（5）长期、大剂量应用β受体阻滞剂可能影响糖脂代谢，与降糖药物联合应用时，可能会掩盖低血糖反应（如心悸、出汗），应谨慎用于代谢综合征、糖代谢异常的患者，在使用过程中应监测血糖、血脂。β受体阻滞剂的不良反应还包括头痛、头晕、直立性低血压、倦怠、乏力、肢端发冷、胃肠道反应和性欲降低等。（6）应关注β受体阻滞剂与其他药物的相互作用，如联合服用铝盐、消胆胺（考来烯胺）、考来替泊可减少β受体阻滞剂吸收；与酒精、苯妥英钠、利福平、苯巴比妥联合应用可降低脂溶性β受体阻滞剂的血药浓度；与质子泵抑制剂（PPI）、H2受体拮抗剂联合应用可增加β受体阻滞剂的血药浓度；与地尔硫或维拉帕米联合应用可增加对窦房结和房室结的抑制作用，并增加负性肌力作用；与利血平联合应用可导致严重心动过缓和晕厥；与盐酸苯丙醇胺、伪麻黄碱、麻黄碱、肾上腺素联合应用可导致α受体诱导的血管收缩，引起血压升高；与CCB或α受体阻滞剂联合应用具有协同降压的作用，可抑制反射性交感神经激活，减少不良反应；长期与噻嗪类利尿剂联合应用，可增加糖、脂代谢异常。