述评│重视个体化联合用药治疗高血压的临床价值

中国实用内科杂志

实至名归 用者为尚

赵连友，主任医师、教授、博士生导师，空军军医大学专家组成员及科学技术委员会顾问，享受国务院政府特殊津贴，国之名医。兼任中国医师协会高血压专业委员会终身名誉主任委员，国家心血管病中心高血压专病医联体理事会名誉理事长，海峡两岸医药卫生交流协会高血压分会名誉主任委员，中国医师协会高血压专科医师考核委员会主任委员，中国整合医学会高血压专业委员会主任委员，中国高血压教育与管理指导委员会副主任委员等职。《中华高血压杂志》《中国循证心血管病杂志》《中国实用内科杂志》《心脏》杂志副主编等40余项职务。在国内外发表论文300余篇，主编专著18部。荣获中国医师奖及中国高血压贡献奖。

高血压是心脑血管疾病极高的危险因素。目前在我国，高血压的患病率、死亡率及致残率都在快速增长，其发展趋势令人十分担忧。2015年中国居民营养与慢性病状况报告指出，我国18岁以上人口高血压患病率高达25.2%，估计目前高血压患者已达2.7亿[1]。特别值得提出的是：我国的高血压控制率低，死亡率高。国家“十三五”高血压调查结果显示，高血压控制率为15.3%，这明显低于西方发达国家60%以上的控制水平，其后果导致心血管病死亡率、致残率居高不下，占疾病死亡谱第一位[2-3]。

由此可见，我国高血压发展趋势很不乐观，其防治任务十分繁重。如何提高我国高血压控制率，降低心血管病死亡率面临着巨大挑战。中国高血压防治指南和美国及欧洲高血压防治指南均提出，为了达到血压<140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）目标值，绝大部分高血压患者需要应用两种或两种以上的抗高血压药物治疗[4-6]。认为联合用药是治疗高血压达标的基石。因此，推广应用联合用药治疗高血压是提高高血压控制率和降低死亡率重要的措施。

1联合用药治疗高血压的优势

大量的循证医学证实，为了血压达标需要两种或两种以上的降压药物联合用药治疗[7]。2010年中国高血压防治指南及2017年美国成人高血压预防、检查、评估和管理指南及欧洲高血压指南均指出，为了达到目标血压绝大部分高血压患者需要应用两种或以上的高血压药物[4-6]。为什么采用这种方法，临床研究提供了联合用药治疗高血压优势的循证医学依据。

1.1联合用药疗效大于单药，增强降压效果文献报道，联合用药降压的效果可增强30%以上。单药治疗只能控制40%~50%的一级高血压患者，而联合用药对二级或以上的高血压达标率可提高到80%以上[8-9]。

1.2联合用药减少不良反应，服药依从性好现已证实，高血压患者单药治疗副反应发生率高于高血压联合用药。临床资料显示，高血压患者对钙离子拮抗剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂（β-RB）、利尿剂（HCTZ）不良反应分别是23.3%、24.7%、15.3%、26.5%、18.4%，而联合用药（HCTZ+ARB）治疗高血压患者不良反应为14.8%，均低于单一用药者，与安慰剂相当（15.5%）[10]。此提示，联合用药降低不良反应发生率，更有利于有效的防治高血压。

众所周知，CCB类的药物不良反应主要表现为部分患者踝部水肿，当CCB加用ACEI类药物，患者踝部水肿发生率由9.4%降至3.8%，降低幅度达60%。文献报道，ACEI类药物可引起高血压部分患者发生干咳，影响服药依从性，但加用CCB类药物后可使干咳发生率由35.5%降至16.8%，总降低幅度为53%[11-12]。樊氏研究指出，贝那普利20 mg单药治疗组总不良反应和干咳发生率分别为33.6%和26.5%，氨氯地平+贝那普利组发生率分别为16.2%和11.98%，两组间相比较，联合用药组无论总不良反应发生率，还是干咳发生率均比单用药组显著降低（P<0.001）[12]。

1.3联合用药有效保护器官，减少并发症有报道，氨氯地平联合贝那普利治疗高血压合并左室肥厚的患者，其心脏重量指数降低幅度（-29.8 g/m2）显著大于单用贝那普利（-14.7 g/m2）组及氨氯地平组（-19.3 g/m2）[13]。还有研究指出，氨氯地平联合卡托普利治疗高血压左室肥厚的患者其心脏重量指数降低值（-22.9 g/m2）与氨氯地平组（-18.3 g/m2）和卡托普利组（-14.1 g/m2）二者比较差异有统计学意义（P<0.01）[14]。通过以上研究，充分说明CCB联合ACEI治疗高血压不仅有效控制24 h血压，而且左室重量指数也有显著降低。此提示，联合用药时逆转左室肥厚效果好于单用药物治疗效果，并起到了保护心脏功能的效应。

大量文献报道，联合用药不仅保护心脏，而且也保护肾脏、血管和脑组织不受损害[15-17]。联合用药显著降低心血管事件发生率（-21%），减少心力衰竭发生率（-64%）和脑卒中风险（-44%）。

2高血压治疗联合用药的原则

目前，临床常应用作用机制不同的降压药物有CCB、ACEI、ARB、HCTZ、β-RB。如何联合应用，应注意以下问题。

2.1不同作用机制的药物联合应用高血压发病机制极其复杂，有多种因素所致，学说繁多，有多种途径可引起高血压。同一类降压药物只能解决一个发病机制，所以降压效果差。采用两种或两种以上不同作用机制的药物，才能达到更有效的控制血压。

临床上一般常用CCB与ACEI或ARB联合。根据患者病情决定联合药物的选择，高血压合并冠心病的患者多选用β-RB与CCB联合；高血压合并心力衰竭患者多采用HCTZ联合CCB。高血压合并肾脏损害者多采用CCB联合ACEI或ARB治疗。

2.2相互减轻和抵消副反应药物的联合应用有副反应的药物易引起患者服药依从性差，降低服药率，影响高血压控制率。采用相互抵消副反应的降压药物联合，可达到治疗目的。临床上多采用CCB联合β-RB，后者可减轻前者引起心率增快、脸红等副反应。再比如，CCB联合ACEI应用，前者减轻后者干咳不良反应；后者可减轻前者引起得踝部水肿不良反应。

2.3增加降压疗效的药物相互联合应用临床上应用联合用药，特别重视增加疗效的问题。大量药物临床研究证实，两种降压药联合能起到增加降压疗效作用，达到1+1>2的效果。临床常用ACEI联合HCTZ治疗方案，前者抑制RAS系统活性，降低外周血管受阻力，HCTZ减少血容量，二者疗效互补，增加降压效果。此外，临床上常用CCB联合ACEI方案治疗高血压。这是因为前者降低血管外周阻力，还具有排钠作用。后者具有排钠，减少血容量的作用，二者具有降压效果叠加作用。

但是，值得提出的是有些药物不宜联合应用。（1）同类不同品种的药物不宜联合应用：相同作用机制药物疗效不互补，联合后应用疗效增加不明显，反而副反应增加。例如：硝苯地平不能联合尼群地平应用，因二者均为CCB，作用机制相同，疗效增加并不显著，还会增加下肢水肿和心率增快等不良反应。依那普利不能联合卡托普利应用，因二者均为血管紧张素转换酶抑制剂，疗效无明显增加，反而干咳副反应发生率增加，严重的影响患者服药依从性。（2）副反应叠加的药物不宜联合应用：临床上治疗高血压合并冠心病时，不宜采用β-RB和非二氢吡啶类药物硫氮唑酮联合应用，因为二者均具有负肌力作用，影响心脏功能。此外，保钾利尿剂（氨苯喋啶）和ACEI类药物（依那普利）不宜联合应用，二者均具有增加血钾浓度的作用，影响机体电解质代谢，可产生不良后果。

鉴于上述认识，联合应用降压药物应采取个体化选择，合理的搭配，这样才能增加疗效，减少不良反应，增加服药依从性。

3个体化联合用药方案及临床评价

临床上根据药物的作用机制，一般联合两种或两种以上不同作用机制的药物达到提高疗效，减少副反应，提高高血压控制率。

3.1CCB联合ACEI或ARB此组方用于高血压伴有心肌梗死后心绞痛、高血压伴有高脂血症及糖尿病、高血压合并左室肥厚和高血压合并肾功能不全的患者。这两类药物均减少血管外周阻力，具有协同降压作用，CCB引起交感神经兴奋性增强及踝部水肿，可被ACEI抵消；二者对脂、糖代谢无影响，这两种药物联合，临床适应证较广，降压疗效确切，血压达标率高。此外，适用于高血压合并糖尿病和高血脂症患者，也适用于高血压并发肾功能损害患者。值得提出的是，二者具有相互抵消干咳和踝部水肿的副反应。

3.2CCB联合β-RB此方案多用于高血压合并冠心病及心绞痛、高血压合并心动过速及中青年高血压患者。通过CCB扩张小动脉，降低外周血管阻力，并具有排钠减少血容量作用。β-RB能降低心率和具有负肌力作用，减少了心输出量，并抵消了交感神经兴奋作用，达到了协同降压效果。此方案降压效果确切。β-RB尚能消除CCB交感神经兴奋的作用，故认为此种联合有临床应用价值，但要注意高血压合并脂糖代谢紊乱的患者慎用。

3.3CCB联合HCTZ此种联合多适用于高血压合并心功能不全、盐敏感性高血压及老年高血压患者。这主要是通过CCB降低外周血管阻力及排钠的作用，特别是HCTZ与CCB联合排钠，明显的减少血容量，具有降压叠加效应。这种联合降压效果肯定，但这两种药物均可激活交感神经和RAS系统活性，可能会引起血压反跳现象。故认为此方案有一定缺陷，临床应用时要密切观察病情变化，及时调整治疗方案。

3.4ACEI或ARB联合HCTZ此方案临床上多用于高血压合并心功能不全、老年高血压、难治型高血压及高血压合并脑血管疾病患者。通过ACEI或ARB抑制RAS系统活性，达到降低外周血管阻力；HCTZ通过减少血容量，达到二者疗效互补的效应。

但HCTZ可引起RAS激活、低血钾、胰岛素抵抗、糖耐量异常、尿酸增高，这些不良反应可被ACEI或ARB所抵消。此种联合要注意长期应用HCTZ引起的脂糖代谢紊乱。一般认为，高血压合并糖尿病和高血脂病患者慎用。

3.5ACEI或ARB联合β-RB此种联合方案多用于高血压合并心动过速、高血压合并心功能不全及高血压合并冠心病患者。这主要是通过β-RB降低RAS系统活性，ACEI降低血管紧张素Ⅱ水平，二者不仅具有协同降压作用，而且具有保护器官效应。特别是ACEI或ARB能降低胰岛素抵抗，还能降低β-RB增加胰岛素抵抗副反应。此种组合临床上很少应用，其原因是二者均作用于RAS系统，作用机制单一，疗效欠佳。

3.6β-RB联合HCTZ此方案常用于高血压合并慢性心功能障碍、高血压合并心率增快及伴有期前收缩患者。其作用机制是β-RB抵消HCTZ引起交感神经兴奋和RSA系统活性。此外，β-RB通过心脏负肌力作用，减少心输出量。HCTZ减少血容量，二者具有协同降压效果。但是，要注意二者影响脂、糖和尿酸代谢，故伴有糖尿病、高血脂、痛风的高血压患者不宜使用。

3.7CCB+（ACEI或ARB）+HCTZ或+β-RB临床上也常用作用机制不同的三种药物和（或）四种药物联合治疗重度高血压和顽固型高血压。通过CCB阻止钙离子内流达到扩张动脉的作用；ACEI抑制了RAS系统活性；HCTZ减少血容量并具有排钠效应；β-RB减慢心率抑制交感神经活性。这几种药物联合，通过多种作用机制扩张动脉、减少血容量达到降压效果。此种联合，尚能减轻和抵消相互之间的副反应。

通过上述不难看出，高血压个体化联合用药是提高高血压控制率的重要措施；个体化联合用药也是保护器官的重要方法；个体化联合用药是减少药物副反应，提高服药依从性的一种重要举措；个体化联合用药是提高高血压控制率，降低心血管疾病的死亡率和致残率的重要手段。故认为，重视个体化联合用药治疗高血压是防治高血压的重要策略。

参考文献略

实 至名归

用 者为尚