螺内酯治疗难治性高血压的前世今生

转载自：聚焦高血压

随着Pathway-2研究结果的公布，进一步证实，与其他类降压药比较，采用螺内酯治疗难治性高血压更具有优势。结合以往研究的结果，Pathway-2研究确立了螺内酯是治疗未控制的难治性高血压的最恰当的第四种药物。

本综述旨在通过所选的研究，加深我们对醛固酮拮抗剂益处的理解，并为我们在临床工作中应用醛固酮拮抗剂治疗难治性高血压的提供详尽信息。另外，还要讨论最近一些有关醛固酮拮抗剂治疗肥胖相关性高血压，尤其是膳食高钠摄入方面的研究。

螺内酯治疗未控制的难治性高血压的优先获益

对于用其他降压药治疗血压未能控制的患者，加用螺内酯后也可以带来明显的降压获益。

有关螺内酯治疗难治性高血压优先获益，最早的报道来自Ouza等人在2002年公布的一项法国研究。

在这项研究中，研究者对25例至少用了2种或以上降压药物但血压仍未控制的患者，在原治疗方案中加用螺内酯。

加用螺内酯治疗后，所有受试者的诊室血压均有改善。诊室SBP为120 ~150 mmHg，DBP为80~90 mmHg。平均24 h动态SBP从152±2 mmHg降至128±2 mmHg，DBP从86±2 mmHg降至76±2 mmHg。

此研究的重要性就在于，这可能是最早通过动态血压监测手段证实螺内酯治疗难治性高血压可带来更多获益的研究。

低剂量螺内酯的广泛益处

螺内酯治疗难治性高血压大体上都很有效，获益不限于醛固酮水平很高的患者。

Nishizaka等在UAB开展的一项前瞻性、开放标签研究，评估在多药（至少3种药物）治疗方案中加用低剂量螺内酯的疗效。其分析共纳入了76例患者，其中41例为非裔美国人。

螺内酯治疗使诊室SBP和DBP分别平均降低25±20和12±12 mmHg。研究结束时，螺内酯的平均剂量约为30 mg，这意味着大多数受试者使用25 mg/d的螺内酯可使血压得到控制。受试者对螺内酯的反应无种族差异，因为非裔美国人和白人受试者平均剂量相同，获益程度相似。

图1. 随访6周、3个月和6个月时，螺内酯降低难治性高血压受试者的SBP（实心条图）和DBP（空白条图）的幅度（左图）。

此研究最重要的临床意义是，证明螺内酯治疗难治性高血压患者时的降压益处，不限于醛固酮水平升高的患者，醛固酮水平接近正常或较低的患者，由此说明螺内酯治疗其他类降压药无效的患者时，仍可产生广泛获益。

螺内酯的长期益处

无论何种年龄、性别，以及是否合并糖尿病，都能获得相似的降压程度。而且，无论同时合用噻嗪类利尿剂或ACE抑制剂，也不影响螺内酯的疗效。

盎格鲁- 斯堪的那维亚心脏终点试验（An g l o -Scandinavian Cardiac Outcomes Trial，ASCOT）的降压治疗部分是一项大型、前瞻性、比较基于氨氯地平和阿替洛尔的降压治疗方案的终点研究。

按照研究方案，当研究药物未能控制血压时，由研究者自行决定使用螺内酯。在这种情况下，1,400余名ASCOT研究的受试者加用螺内酯（35~50 mg/d）作为第四线药物治疗。螺内酯治疗中位时间为1.3年，中位剂量为25 mg。开始和最后使用的平均每日剂量分别为35和41 mg。加用螺内酯后，SBP和DBP平均分别降低21.9 mmHg和9.5 mmHg。

总的来说，ASCOT研究进一步证实了低剂量螺内酯的降压获益，大幅降低未控制的难治性高血压患者的血压。很重要的一点是，这种获益是可持续的。最后，这种获益具有普遍性，包括老年人和年轻人、男性和女性，都有相似、持久的降压效果。

螺内酯与ACEI和ARB联合方案的比较

螺内酯治疗难治性高血压获益明显，而简单地加用其它任何一种药物作为第四或第五种降压药，都不一定能达到同等的降压效果。

上述有关螺内酯治疗难治性高血压降压益处的评价，均来自开放标签、无对照研究，即无活性药物做对照。

Alvarez-Alvarez等的研究，是最早克服这个缺陷的临床研究之一，螺内酯与活性药物做对照，对照药物为ACEI与ARB联合，双重阻滞肾素–血管紧张素–醛固酮系统（RAAS）。研究为开放、前瞻性、交叉设计，以评价螺内酯与ACEI和ARB联合治疗方案的疗效。

总体上，在降低诊室及动态血压方面，螺内酯优于双重RAAS阻滞剂。特别是在12周随访时，联合使用ACEI和ARB使诊室SBP降低12.9±19.2 mmHg，而诊室DBP无改变。相比之下，在第12周随访时，加用的螺内酯使诊室血压降幅惊人，降幅达到32.2±20.6/10.9±11.6 mmHg。动态血压的降幅螺内酯同样优势明显。

Alvarez-Alvarez等人的研究首次证明螺内酯明确优于其他治疗方案（ACEI和ARB联合治疗方案），因此，可作为第四或第五种降压药物。

螺内酯与安慰剂的随机对照研究

低剂量的螺内酯治疗未控制的难治性高血压具有独立的降压益处。

加用螺内酯治疗难治性高血压患者（ASPIRANT）试验是一项随机、双盲、单中心、安慰剂平行对照研究，以评价低剂量螺内酯（25 mg/d）对难治性高血压患者的疗效。主要终点是治疗8周后，日间动态血压的变化。

APSPIRANT试验的重要性在于，它采用双盲、随机的设计，通过动态血压监测证实了低剂量的螺内酯治疗未控制的难治性高血压具有独立的降压益处。它还量化了螺内酯降压益处的程度，日间动态血压平均约降10/3 mmHg。

与其他种类降压药比较确认螺内酯作为第四种降压药的证据

随着Pathway-2研究的公布，螺内酯已明确成为治疗难治性高血压最有效的第四种药物。

越来越多的研究数据表明，螺内酯在克服降压治疗抵抗方面优势明显，但这些研究大部分都缺乏严谨的科学性，多数降压获益的评价都为单中心、开放和/或非对照研究。

由英国高血压学会发起的Pathway-2研究克服了这些局限性；这是一项大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究，血压仍未控制的受试者在3种标准降压药治疗方案（包括ACEI或ARB、钙通道阻滞剂和利尿剂）的基础上，加用螺内酯、多沙唑嗪和比索洛尔的疗效。

研究结束时，各组患者数：螺内酯285例，多沙唑嗪282例，比索洛尔285例，安慰剂274例；共有230例患者完成了全部4个治疗周期。螺内酯远远优于安慰剂和其他2种活性药物。螺内酯组家庭SBP较安慰剂组平均降低8.70 mmHg；较比索洛尔降低4.48 mmHg；较多沙唑嗪降低4.03 mmHg。总体上，有56%的患者将其家庭SBP控制到<135 mmHg，控制率优于比索洛尔（44%）和多沙唑嗪（42%）。

随着Pathway-2研究的公布，螺内酯已明确成为治疗难治性高血压最有效的第四种药物。这种获益是在标准的ACE抑制剂或ARB、钙通道阻滞剂和利尿剂3药治疗方案的基础上产生的。

Pathway-2研究的另一个亮点是，明确显示螺内酯增加至50 mg/d可产生更大的获益。此外，Pathway-2研究的结果还强调了醛固酮拮抗剂对肾素活性受到抑制的患者可产生更显著的获益，这种获益与广泛促成降压治疗抵抗的醛固酮过多相关。

中心性肥胖是醛固酮增多症的一个病因？

醛固酮增多是肥胖相关性高血压的一种重要的介导因子。

最近，Dudenbostel等人根据对2,000多例难治性高血压患者的分析，报道血浆醛固酮及24 h尿醛固酮均与BMI增加呈正相关（如图2）。

Dudenbostel等人的发现，提示难治性高血压患者中常见醛固酮增多症，这也许可归因于（至少部分归因于）肥胖的增加，尤其是中心性肥胖的增加。果真如此，则醛固酮增多是肥胖相关性高血压的一种重要的介导因子，由此，首选醛固酮拮抗剂的可能性增加，而且，不仅应首选其治疗难治性高血压，还应更广泛地用于治疗肥胖相关性高血压。

螺内酯是膳食钠摄入过多的首选治疗？

无论醛固酮水平高低，膳食钠摄入量与螺内酯降压之间的这种正相关关系都存在。

Ghazi等人报告了一项令人关注的结果，即螺内酯具有增强膳食高钠摄入患者的降压疗效的作用。这项回顾性分析评价了加用螺内酯治疗未控制的难治性高血压时的血压反应。在加用螺内酯之前，所有受试者均在各自的正常饮食期间，进行24 h尿液分析，以作为常规临床评估的一部分。纳入分析的79例患者，约一半为女性，一半为非裔美国人。重要的是，这些患者大多肥胖，BMI >30 kg/m2者占76%。

在现有治疗基础上加用螺内酯12.5~25 mg/d，根据24 h尿钠排泄（>200 meq/d）定为高钠摄入者，其相关降压幅度更大。尤其，高钠膳食患者应用螺内酯后，血压降幅大，约为12 mmHg，总体上，高钠摄入患者SBP对螺内酯的反应更好（>10 mmHg）。

无论醛固酮水平高低，膳食钠摄入量与螺内酯降压之间的这种正相关关系都存在，提示在高钠饮食的人群，至少是超重和肥胖患者队列中，螺内酯的利尿钠起主要作用。

总结
一系列研究表明，PA是难治性高血压的一种常见病因。相关研究进一步提示，较轻程度的醛固酮增多症临床更为常见，由此促使降压治疗抵抗。根据这些文献，醛固酮拮抗剂治疗难治性高血压，较其他类的降压药能更多获益就不足为奇了。随着Pathway-2研究结果的公布，对于未控制的高血压的治疗，已确立螺内酯为ACE抑制剂或ARB、氨氯地平和长效噻嗪类利尿剂三联治疗基础上最有效的第四种药物。Pathway-2及早期研究的结果一致表明，螺内酯治疗难治性高血压的有效剂量范围为12.5~50 mg/d。

近期的一些研究结果提示，除了难治性高血压外，肥胖相关性高血压，尤其是高钠膳食者应用醛固酮拮抗剂治疗，能优先获益。

综合来看，近期的这些研究结果提示，难治性高血压、醛固酮过多和膳食高钠摄入均可能与超重或肥胖有关，因此，使用螺内酯（尤其是与氯噻酮等长效噻嗪类利尿剂联合）可能对治疗肥胖相关高血压获益更明显。

参考文献（略）

翻译：聚焦高血压编辑部

审校：初少莉 上海交通大学医学院附属瑞金医院北院

Source：Tanja Dudenbostel and David A. Calhoun. Use of Aldosterone Antagonists for Treatment of Uncontrolled Resistant Hypertension. doi:10.1093/ajh/hpw105

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