常染色体显性多囊肾是如何发生的，又该如何治疗？
常染色体显性多囊肾（ADPKD）是最常见的遗传性肾病，患病率约为1‰-2‰，临床特点为肾囊肿进行性扩大。约半数ADPKD患者于60岁前进入终末期肾病（ESRD），70%的患者在70岁时需肾脏替代治疗（RRT）。本文就ADPKD的发病机制、诊断和管理进行了总结，供大家参考学习。
ADPKD的临床表现
ADPKD患者的临床表现具有种族差异性。在我国，3/4的ADPKD患者具有家族史。常见的临床表现有：疼痛（76.3%）、高血压（66.7%）、血尿（47.5%）、尿路感染（25.7%）、结石或钙化（19.7%）。ADPKD女性患者肥胖，血尿和高血压风险显著低于男性患者，疼痛发生率高于男性。
ADPKD的发病机制
ADPKD主要由多囊蛋白1（PC1，PKD1编码）或多囊蛋白2（PC2，PKD2编码）功能缺陷所致，具体机制见下图：
多囊蛋白1（PC1）和/或多囊蛋白2（PC2）活性丧失导致多种细胞信号通路生物化学分子异常，包括cAMP水平升高，mTOR复合物1、细胞外信号调节激酶（ERK）活性增加，Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）通路加强，细胞内钙水平降低和5'-AMP活化蛋白激酶（AMPK）活性下降。继而导致囊肿形成，细胞增殖和代谢失调，包括精氨酸加压素（AVP）水平改变。
ADPKD的诊断
超声是诊断ADPKD最常用的影像学方法，诊断的准确性高达96%。ADPKD的诊断需要依据家族史、肾囊肿数量及发病年龄进行。超声诊断标准为：15-39岁患者单侧或双侧肾囊肿数目≥3；40-59岁每侧肾脏囊肿数目≥2；60岁以上患者每侧肾脏囊肿数≥4，且家族史阳性的患者可诊断为ADPKD。
基因诊断可以检测出约90%ADPKD患者的基因突变，剩余10%符合ADPKD诊断的患者不存在 PKD1和PKD2突变。但由于费用昂贵、技术复杂，基因检测尚未常规用于ADPKD诊断。基因诊断的临床指征包括:
➤ 排除肾脏捐献者是否为非典型ADPKD患者；
➤ 家族史阴性患者需明确诊断以排除其他囊肿性疾病；
➤ 胚胎植入前遗传学诊断需要；
➤ 需明确基因型对患者预后或疾病进展速度做出评估。
ADPKD的治疗
1. 阻断遗传
长期以来，ADPKD主要依靠药物治疗控制疾病进展，但近年来三代试管婴儿技术的不断发展，使我们可以通过植入前基因诊断技术从根本上阻断ADPKD的遗传。
2. 支持治疗
KDIGO指南推荐使用支持治疗以减轻ADPKD临床症状，减少并发症发生率及病死率。干预措施包括：低盐饮食、使用他汀类药物及降压药、每日摄入足量液体(2-3 L/d)、 禁烟、避免使用肾毒性药物和饮用含咖啡因的饮料。
60%-80%的ADPKD患者在疾病早期便出现高血压，首选治疗药为RAAS拮抗剂。血管紧张素转换酶抑制剂相比钙离子拮抗剂可更好地降低血压、降低蛋白尿和保护肾功能；对慢性肾脏病(CKD) 4期及以上或不能耐受RAAS拮抗剂的患者，可改用β受体阻滞剂。因ADPKD患者终生心血管风险较高，且研究显示严格控制血压有益于延缓肾病进展，年龄<50岁的具有残余肾功能的ADPKD患者血压靶目标可<110/75 mmHg；其余患者遵循KDIGO指南推荐意见（无蛋白尿的CKD患者血压应≤140/90 mmHg，蛋白尿≥30 mg/d的患者血压应≤130/80 mmHg）。
3. 抑制囊肿生长
近年来，临床研究主要集中于特异性抑制囊肿生长的药物，包括血管加压素2受体拮抗剂、mTOR抑制剂、生长抑素类似物等。
目前唯一批准ADPKD患者临床使用的是血管加压素2受体拮抗剂托伐普坦，可有效阻断细胞内源性cAMP通路以抑制囊肿生长和囊液分泌。该药已在欧盟、英国、日本、加拿大和韩国获批使用，主要用于控制高风险ADPKD患者的肾病进展。
mTOR抑制剂（如依维莫司、西罗莫司等）主要通过抑制肾小管上皮细胞内mTOR通路活化发挥抗囊肿增殖作用。mTOR抑制剂还可能会导致ADPKD患者蛋白尿的增加。
生长抑素类似物主要通过结合Gα受体抑制胞内cAMP通路而发挥作用。研究显示，生长抑素类似物奥曲肽可有效阻止总肾脏体积增长，但远期效果不佳。
博舒替尼是一种Src/Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，抑制Src可减少细胞增殖和黏附，临床上主要用于慢性粒细胞白血病的治疗。2期研究发现，博舒替尼可减缓肾囊肿形成，但对肾功能无益。
参考文献：
[1] 常染色体显性多囊肾病的诊断、监测及治疗.临床肾脏病杂志.2018;18(1):4-7.
[2] New treatment paradigms for ADPKD: moving towards precision medicine. Nature reviews Nephrology. 2017,13 (12) 750-768.
[3] Optimising the management of polycystic kidney disease. Practitioner. 2016 Feb;260(1790):13-6.