跨世纪的 Framingham 心脏研究 | 协和八
1
溯源 Framingham 小镇
近日，美国高血压协会（ASH）和美国心脏病协会（AHH）联合公布了 2017 版美国高血压指南，最引人瞩目的一点，是将高血压标准定义为 ≥ 130/80 mmHg，取代了以前的 140/90 mmHg 的高血压标准。大家惊呼，一夜间七亿人「被」高血压！
可在 100 年前的美国，高血压并不被认为是一种疾病，人们认为高血压是老年人的正常的代偿性现象，动脉硬化使血液需要更高的血压才能泵入血管中，而这一错误的认知，使许多高血压患者并没有得到正确规范的治疗，并且饱受高血压并发症的痛苦。
回溯到 1940 年代，由于青霉素等抗生素的诞生和发展，排在美国头号的致死性疾病——感染性疾病暂时销声匿迹，而由于人们对心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）了解的浅薄，CVD 患病率大幅增加。
1945 年，曾经带领美国走过经济危机、二战，并将美国带入繁荣未来的罗斯福总统因高血压并发的脑出血逝世。三年后，在美国国会的主导下，马萨诸塞州与 Framingham 小镇作出决定，开展一个长期的、持续的心血管研究，这也就是后来被世人知晓，对 CVD 的研究进程起着深刻影响的 Framingham 心脏研究。
图1 Framingham小镇风光
2
FHS：历史与现状
FHS 在明年即将迎来它的 70 周年纪念日，在漫长的人类与心血管疾病抗争史中，它独辟蹊径，作出了杰出的贡献，使人们对心血管病病因有了全新认识，从而能更好进行防治，拯救了千百万患者的生命。难能可贵的是 FHS 上下求索，与时俱进，始终如一追求真理的精神，至今仍不断扩大研究领域，发现新的问题，仅 1994-2000 年即发表论文 359 篇及其他专著。
图2 改变美国「心脏」的小镇
历史成果简介
FHS的对象目前主要包括 3 种人群：
① Cohort 研究（第一代）包括 1948 年时 Framingham 全镇无心血管及其他重要疾病共 5209 名 30～60 岁居民，每 2 年随访 1 次。
② Offspring 研究（第二代）始于 1971 年，对象是在该镇的 Cohort 之子女及其配偶共 5123 人，每 3 年随访 1 次。
③ Omni 研究始于 1995 年，观察亚、非、拉裔少数民族与拉丁裔人群 CVD 的异同，现已募集 500 人以上。
FHS研究分 3 期：
第 1 期（ 1948 - 1978 ）致力于传统CVD研究，如临床观察，血液生化，ECG，胸片等。
第 2 期（ 20 世纪 70 年代后期至 80 年代）引进新的技术与方法观察，如超声心动图，颈动脉斑块测定，运动试验，Holter 监测。
第 3 期（ 20 世纪 80 年代后期至今）致力于分子遗传学，定位与危险因素及 CVD 相关的特殊基因，并进而研究其他常见疾病与基因的关系。
经过多年观察，获得了以下 18 项重要成果：
1. 1959 年报道，心肌梗死可能呈「无症状」发作，尤其是高血压与糖尿病患者。
2. 1961 年提出「危险因素」概念， 1963 年证实吸烟增加 CVD 危险。
3. 1965 年首次报道卒中自然病程与有关因素。
4. 1967 年发现体力活动可减少 CVD，肥胖伴有 CVD 增加。
5. 1970 年证实高血压增加卒中危险。
6. 1971 年开始 FHS 第二代研究。
7. 1974 年报道糖尿病常并发 CVD。
8. 1976 年正式停经后增加女性 CVD 风险。
9. 1977 年报道三酰甘油（甘油三酯）、LDL、HDL 对 CVD 的不同影响。
10. 1978 年报道房颤增加卒中风险。
11. 1981 年证明过滤嘴香烟无助于防治冠心病，报告膳食与心脏病的主要研究发现。
12. 1983 年报道二尖瓣脱垂的流行病学。
13. 1987 年发现纤维蛋白原增加 CVD 风险。
14. 1988 年发现高 HDL 伴有 CVD 死亡风险降低。
15. 1993 年正式轻度单纯收缩期高血压（ISH）也可增加 CVD 风险，评述了心衰诊断后的存活期。
16. 1996 年提出同型半胱氨酸为 CVD 风险因素。
17. 1997 年强调了吸烟、高血压、高胆固醇对动脉粥样硬化的累积效应，左室肥厚在无症状个体之间的心衰风险。
18. 1998 年提出冠心病预测的新积分模型，基因与男性高血压之间的关系。
肥胖——心脏病独立危险因素（1983）
Hubert 等人在最初的 Framingham 组的 5209 名男性和女性中，对肥胖程度和 CVD 发生率的关系进行了重新研究分析。通过对疾病发生的 26 年的观察表明，特别是在女性中，以相对体重衡量的肥胖，是心血管疾病的一个重要的独立预测因素。多个逻辑回归分析表明,相对体重与冠状动脉疾病、中风、充血性衰竭、冠状动脉和心血管疾病的死亡相关。研究数据进一步表明，成年后体重增加会提高患心血管疾病的风险，除了已确定的危险因素外，对肥胖症的干预似乎是预防心血管疾病的一个明智的目标。
图3 保持无 CVD 发生的可能性和相对体重之间随研究追踪时间的变化关系
房颤——卒中的独立危险因素（1991）
FHS的 5070 名参与者在 34 年的随访中检查了非风湿性心房颤动、高血压、冠心病和心力衰竭对卒中发病率的影响。与没有这些情况的受试者相比，冠心病患者卒中发生率增加了一倍以上（p<0.001），高血压患者中卒中发生率增加了三倍以上（p<0.001）。心力衰竭患者卒中超过四倍（p<0.001），当存在心房颤动时，卒中超过五倍（p<0.001）。在冠心病或心力衰竭患者中，房颤使男性中风风险增加一倍，使女性患病风险增加三倍。随着年龄的增加，高血压、冠心病和心力衰竭对中风风险的影响逐渐减弱（p<0.05）。但是，年龄的增长并没有减少心房颤动的显着影响。对于 80-89 岁的人来说，心房颤动是影响卒中发病率的唯一心血管疾病独立风险因素（p<0.001）。除心房颤动外，所有心血管疾病患者的卒中归因风险均下降。房颤导致的卒中归因风险随年龄增长显著增加（p<0.01），由 50 - 59 岁年龄组的 1.5％ 上升至 80 岁以上组的 23.5％ 。虽然这些研究结果强调了每种心血管疾病对卒中风险的影响，但数据表明，当存在心房颤动时，老年人极易发生卒中。
图4 房颤与卒中之间的关系
3
FSH：回顾与展望
近百年风雨，人们对 CVD 的认识发生了天翻地覆的变化。百年之前，高血压还不被认为是一种疾病，人们相信这只是一种代偿性的生理变化，而持续的 FSH 却颠覆了这一认识。
科学是不断进步的，即使是现在被奉为真理的知识也可能在百年后被推翻。人体具有极高的复杂性，对于医学更是如此。
曾被推为「世纪神药」的阿司匹林被众多医生患者青睐，即使是没有任何 CVD 症状的中老年人也会自觉服用阿司匹林来防范心梗和卒中。而在 2014 年，FDA 发布了一项公共健康报告，称现有的研究证据不支持阿司匹林用于心肌梗塞或卒中的一级预防，是否服用阿司匹林应取决于风险和收益的综合考虑。
FHS在遗传方面的研究也给我们带来启示。对寻找 CVD 风险的基因多态性的（单核苷酸多态性，SNPs）研究和全基因组关联研究（GWAS）正在开展。一些令人兴奋的基因组结果已经得出，其在 Framingham 心脏研究被称为「正在成为心血管遗传流行病学的黄金标准」。大数据的时代已经到来，对遗传方面的研究更是解决各种慢性病、恶性肿瘤的突破口。
近几十年来，类似 FHS 的研究正在如火如荼地开展。巴瑟尔顿健康研究、Caerphilly 前瞻性研究（CAPs）、中国牛津康奈尔项目、鹿特丹研究等等，都在不同的方面影响着我们对健康、对疾病的认识。
参考文献
1. HubertH B, Feinleib M, Mcnamara P M, et al. Obesity as an independent risk factor forcardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the FraminghamHeart Study.[J]. Circulation, 1983, 67(5):968-77.
2. WolfP A, Abbott R D, Kannel W B. Atrial fibrillation as an independent risk factorfor stroke: the Framingham Study[J]. Stroke; a journal of cerebral circulation,1991, 22(8):983-8.
3. 张廷杰.Framingham心脏研究历史与现状[J].中华高血压杂志,2003, 11(5):404-405.
4. 江时森.经典心脏病学[M]. 人民军医出版社, 2009.
*图片来源自网络
编辑：野西瓜苗
质控：灯盏细辛