了不起的家庭药箱｜另辟蹊径的降糖药物——α-糖苷酶抑制剂
人体每天所需能量的半数源于食物中的碳水化合物，如寡糖、麦芽糖（多糖）或蔗糖（双糖类）。但食物中的糖类体积过大，人体无法直接摄取和利用，需要在小肠中进行消化。小肠内消化就是把复杂且体积大的碳水化合物拆成一个个单糖（葡萄糖、果糖），从而穿过小肠上皮细胞，进入血液，被人体吸收。将食物中的糖类拆解成单糖的这一过程需要依靠专门水解糖苷键（糖与糖之间所连接的键）的糖苷酶。
20世纪80年代，糖尿病患者人数迅猛增长，临床需求增加，人们开始探索胰岛素以外的降糖药物。由于α-葡萄糖苷酶的作用机制，以及糖代谢异常者中餐后血糖异常者占80%，是2型糖尿病患者的主要表现，因而抑制糖苷酶也就成为控制血糖的切入点。
世界上第一个α-葡萄糖苷酶抑制剂—阿卡波糖于1990年由德国拜耳公司研发上市，伏格列波糖于1994年由日本武田制药公司上市，米格列醇则是拜耳公司研发的第三代α-葡萄糖苷酶抑制剂，于1997年上市。随后，1991年阿卡波糖（拜糖平片）在中国临床上应用。
为何阿卡波糖在中国受到青睐？
亚裔人群的饮食谱以淀粉（馒头、米饭、烙饼、面条、包子、饺子）为主。中国糖尿病患者的主要表现是餐后血糖升高，而阿卡波糖降低餐后血糖的功能与之相契合。此外，阿卡波糖还有一个很大的特点是可以延缓2型糖尿病的发生和进展。阿卡波糖不但降低餐后血糖，且可治疗糖尿病前期（仅表现糖耐量异常，但并非糖尿病）者。2016年中国医疗机构终端消费额显示，阿卡波糖市场规模为62.47亿元，同比上一年增长6.95%；2018年增至84.06亿元，排序于糖尿病治疗畅销药第二名，足可见此药在中国的庞大市场规模。
最近，阿卡波糖上市后研究结果表明，阿卡波糖对7046例患者糖合血红蛋白降幅达到1.4%，空腹血糖降幅38.5～56.1mg/dl，餐后血糖降幅92.2～111.3mg/dl。在其中的3项研究中，约80%的患者以150mg为日治疗剂量，另有5%～7.4%患者日治疗剂量不足150mg。一项多国研究采用阿卡波糖干预以负荷后高血糖为主要特征的糖尿病前期即糖耐量异常(IGT)的人群，其结果表明，服用阿卡波糖3.3年，不但使2型糖尿病的发病风险降低36%，更可降低任一心血管事件的风险达49%，新发高血压减少34%，心肌梗死的风险降低91%。
α-葡萄糖苷酶抑制剂具有哪些优势
（1）可使糖化血红蛋白降幅0.5%～0.8%，不增加体重，可与磺酰脲类、双胍类、胰岛素增敏剂或胰岛素联合应用，属于“百搭型”药物。（2）对α-葡萄糖苷酶有高度亲和性，延缓肠内的双糖、低聚糖和多糖的释放、使餐后的血糖上升被延迟或减弱，适用于老年人。（3）适合亚洲人群的饮食谱。（4）与磺酰脲类促胰岛素分泌药相比，可降低空腹和负荷胰岛素水平。（5）联合应用可显著减轻心血管不良事件（心功能不全、急性心肌梗死）和糖尿病肾病的风险。（6）可改善肠道菌群，增加肠道蠕动，减少脂肪的吸收。
α-葡萄糖苷酶主要分布在小肠上皮绒毛膜刷状沿上，在小肠的上、中、下三段均有存在（但上端最多，为主要的吸收部位），食物中的多糖，淀粉经过口腔唾液、胰淀粉酶消化成含少数葡萄糖分子的低聚糖，α-葡萄糖苷酶就把这些低聚糖的非还原末端的糖苷鍵切开（断开），促使低聚糖解离，释放出葡萄糖，经过小肠吸收进入血液，成为血糖。阿卡波糖基本不被吸收，仅有2%～3%入血，不会引起太多的副作用。
三种α-葡萄糖苷酶抑制剂中有何异同
阿卡波糖的结构类似寡糖，这种非寡糖的“假寡糖”可在小肠上部细胞刷状缘处和寡糖竞争而与α-葡萄糖苷酶可逆地结合，抑制小肠上皮刷状缘的各种α-葡萄糖苷酶如麦芽糖酶、异麦芽糖酶、胰腺α-淀粉酶、葡萄糖淀粉酶及蔗糖酶的活性，使淀粉分解成寡糖如麦芽糖（双糖）、麦芽三糖及糊精（低聚糖）进而分解成葡萄糖的速度减慢，造成肠道葡萄糖的吸收减缓，缓解餐后高血糖。长期服用可降低空腹血糖和糖化血红蛋白。此外，阿卡波糖还可能影响肠道激素的分泌，如降低抑胃肽、增强肠道对类胰高血糖素-1、胆囊收缩素的反应等。这些肠道激素对于调节食欲、胃肠道排空、血糖调节等方面也起着一定作用，对血压、血脂等指标也具有一定改善作用。
米格列醇则对各种α-葡萄糖苷酶均有强烈的抑制作用，其中对蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶抑制率最高。原因是米格列醇的结构与葡萄糖更为近似，贴近酶的活性中心。伏格列波糖主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶，抑制双糖降解为单糖，对淀粉酶的抑制作用较小。
三种α-葡萄糖苷酶抑制剂的服用剂量、效果各异，但均在服用后，可能会出现腹胀、腹泻、腹痛、肠鸣音大、排气等不良反应。上述不良反应一般出现于初始用药的前2周。先采用小剂量（一次50毫克,一日3次），与餐中第一口饭（也非仅限于第一口，进餐初始吃即可）同时服药，再渐增剂量至全量（一次100毫克，一日3次）则可克服上述不良反应。因胃肠道反应而中止治疗的患者比例不足5%。餐初服药不仅能减少不良反应，而且也能增强降糖效果，因为只有就餐可以刺激α-葡萄糖苷酶活跃，餐中有双糖、多糖的靶标，药物作用才能有的放矢。如服药4～8周后疗效不明显，可增加剂量，对进食主食（淀粉类）很少（淀粉类＜一日150g）的人，服后疗效不佳，建议换成其他降糖药。对妊娠及哺乳期妇女、有明显的消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者、患有由于胀气可能恶化的疾患（严重的疝气、肠梗阻和肠溃疡）者、严重肾功能不全者、严重酮中毒症、糖尿病昏迷或昏迷前者、严重感染、手术前后或严重创伤者以及18岁以下者、过敏者禁用。
鉴于作用温和，服用阿卡波糖后极少出现低血糖反应。如果出现低血糖反应，应即饮用葡萄糖水、蜂蜜水（单糖）来缓解。由于阿卡波糖抑制双糖的水解，通过饮用蔗糖水、馒头和进食水果等方法缓解低血糖反应的效果极差。（北京积水潭医院张石革）
