进展｜糖尿病合并心衰患者心肌特性新发现，HFpEF进入循因治疗时代
横管缺失（t-tubule loss）与心力衰竭之间关系密切，但目前心肌横管改变的研究主要集中于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）中。
近期，美国心脏病学杂志（JACC）发表的研究和随刊述评指出：HFpEF患者心肌横管形态存在显著差异。进一步对分析发现，糖尿病合并HFpEF患者，诊疗策略或需要单独考虑。
HFpEF是近年来受到广泛关注的一类心衰，患病率约占全部心衰的50%，且目前仍未找到有效的治疗方案。探究HFpEF演变进程中横管发生何种变化，对于HFpEF的治疗策略探讨具有重要意义。
横管在心肌细胞中广泛分布，通过与肌质网形成二联体结构，可以将胞外的去极化信号传递至细胞纵深，从而引起细胞整体的同步收缩。在兴奋-收缩偶联过程中，横管上的L型钙通道所介导的钙离子内流会引起肌质网ryanodine受体（RyR2）激活开放通道，进而引发一次钙瞬变。这一钙致钙释放过程（CICR, calcium induced calcium release）是心肌细胞收缩的基础。
既往研究发现，在HFrEF进展中，横管的变化扮演着极为重要的角色。然而，横管重构现象目前仅在HFrEF模型中得到验证。
心衰病程中伴随着的横管的变化，以横管密度的降低和横管网络无序重排为特征的横管重构。横管重构进而影响L型钙通道导致胞内钙紊乱、心肌兴奋收缩耦联障碍，最终引起心力衰竭。Frisk等人对比HFrEF患者（n=11）和HFpEF患者（n=20）的术中心肌标本，观察心肌细胞横管结构。发现：HFpEF患者的心肌细胞横管结构未发生紊乱重排现象，并且横管密度增加。
HFpEF患者心肌横管出现的这种代偿性现象，有可能是因为随着HFpEF患者心肌细胞肥大增生，横管出现了代偿性增殖以维持射血分数的正常。
研究者接下来采用三种不同的HFpEF大鼠模型来探究不同病因导致的HFpEF对横管重构以及胞内钙稳态的影响。
图1 不同类别心衰患者横管密度与钙瞬变特性为了进一步探究不同病因的HFpEF中横管密度和钙瞬变产生差异的原因。研究者观测了三种HFpEF大鼠模型中钙转运相关蛋白的表达量和活性变化。结果显示，糖尿病合并心衰大鼠模型钙瞬变时间延长与SERCA2a的表达减少及活性降低紧密相关。
值得注意的是，HFrEF患者心肌细胞中同样可以观测到钙瞬变时间延长与SERCA2a活性降低。这提示，作为HFpEF中一个特殊的亚群，糖尿病合并HFpEF可能与HFrEF有某些共通之处。
这一发现也为靶向糖尿病合并HFpEF患者的药物开发提供了新思路。有理由推断，相比于其他病因导致的HFpEF，针对HFrEF有效的药物或许可为糖尿病合并HFpEF者带来获益。
近日Gu等人研究也证明：β受体阻滞剂、RAAS系统阻滞剂、螺内酯可以更好地改善糖尿病合并HFpEF患者预后。这些研究都提示：糖尿病合并HFpEF与其他病因导致的HFpEF，在治疗策略上应分别考虑。
此外，近日公布的SOLOIST-WHF研究数据表明，SGLT-2抑制剂索格列净可以显著降低糖尿病合并心衰患者的心血管死亡率和住院率，并且相较HFrEF患者，在HFpEF患者中带来的临床收益更显著。这可能是由于阻断SGLT-2后，增强了钠钙交换体活性，有助于胞浆内钙的重回收。这一发现也与Frisk等人的研究结果相互佐证。
观点
Hulot博士在述评中指出，接下来应该在DELIVER、EMPEROR-preserved等大型临床研究中进一步验证SGLT-2抑制剂对于糖尿病合并HFpEF患者的临床价值。这或可成为糖尿病合并HFpEF治疗的突破点。
此外，这项研究也发现不合并糖尿病的HFpEF患者的心肌细胞并没有发生横管缺失以及钙瞬变异常。那么，又是何种因素导致心肌细胞的肥大？这一问题尚需进一步探索。
总之，在前人研究发现HFpEF和HFrEF的病理生理机制存在差异的基础上，Frisk等人进一步揭示了不同亚型HFpEF和HFrEF之间的异同之处。研究结果也提示，HFpEF可能是一种具有复杂病理形态学变化和病生理机制的异质性综合征（heterogeneoussyndrome）。按照患者是否合并糖尿病分类讨论，或可以更好地指导HFpEF的治疗。
1.Hulot JS, Livrozet M. HFpEF: Should We Consider Diabetic?Patients Separately?: The Cardiomyocytes Say Yes. J Am Coll Cardiol. 2021 Feb 2;77(4):420-422. doi: 10.1016/j.jacc.2020.11.051. PMID: 33509398.
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4.Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, Cannon CP, Leiter LA, McGuire DK, Lewis JB, Riddle MC, Voors AA, Metra M, Lund LH, Komajda M, Testani JM, Wilcox CS, Ponikowski P, Lopes RD, Verma S, Lapuerta P, Pitt B; SOLOIST-WHF Trial Investigators. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Recent Worsening Heart Failure. N Engl J Med. 2021 Jan 14;384(2):117-128. doi: 10.1056/NEJMoa2030183. Epub 2020 Nov 16. PMID: 33200892.
作者：李玉昆 首都医科大学附属北京安贞医院
