走近科学︱“好吃懒做”的猪为何不得糖尿病？
猪，别称豕（shǐ）、豚、刚鬣等，六畜之首体型以耳大，头长，四肢短小，鼻直，背窄，身体肥壮为主要特征
“肥头大耳”，“好吃懒做”，“除了吃就是睡”的是它不会得糖尿病的，也是它《本草纲目》中就有记载：猪胆主治消渴症（糖尿病症状）。
如此“糟糕”的体型和生活方式竟然不得糖尿病这究竟是“道德的沦丧”还是“人性的扭曲”
不，这是猪的“高光”时刻二师兄：因为我有你没有的--猪胆酸
实际上，人和小鼠也有但量极少
在猪的实验模型中，仅靠饮食是无法诱导其发生糖尿病，一般需要特殊手段（合并用链脲佐菌素或者四氧嘧啶去破坏胰岛 β 细胞）才能使猪出现血糖升高，不过低血糖症是仔猪常见疾病。
那么，猪为什么会有如此“强健”的血糖调控机制呢？猪之所以不得糖尿病是否跟猪胆有关？如果猪胆能帮助猪抵抗糖尿病，它在现代医学中是否能作为治疗人类糖尿病的药物？它的物质基础是什么？又是如何发挥作用的？带着这些问题，一起进入探索之旅吧……
常识科普：胆汁酸是胆汁的重要成分。肝脏中胆固醇在肝酶的作用下经过两种途径代谢生成初级胆汁酸，进而与甘氨酸、牛磺酸形成结合型胆汁酸。非结合型通过扩散穿过细胞膜，而结合型主动运输进入胆囊中存储，之后进入十二指肠中。胆汁酸进入肠道后，各类结合型胆汁酸在肠道微生物作用下变成游离胆汁酸并且结构发生转化，随后通过重吸收进入肠上皮细胞，进一步分泌到门静脉，在循环系统的作用下，再回到肝细胞。这就形成了一个完整的肝肠循环，一个人每天大概会有90%-95%的胆汁酸经历6-10次的循环，其他5%-10%会随着粪便排出体外。
人、小鼠和猪三个物种胆汁酸有什么区别？
其实，研究人员发现人、小鼠和猪三个物种空腹血糖水平不同，其中猪的血糖显著低于人和小鼠。那这种糖代谢水平不同是否与胆汁酸相关？随后对胆汁酸谱进行检测分析，发现猪胆酸类胆汁酸（包括猪胆酸HCA、猪去氧胆酸HDCA以及两者的甘氨结合型和牛磺结合型）占猪血清总胆汁酸的76%，而人和小鼠中只有2-3%。其实，在之前研究中已经发现这类6α羟基的胆汁酸在肥胖和糖尿病人体内的水平显著降低，却一直是被忽视的。由此引发猜想：这类猪胆酸是否是猪能够有效调控和平衡糖代谢，抵抗糖尿病的原因呢？
所以接下来要证明猪胆酸（HCAs）变化与血糖的关系？
对的，研究人员利用一种化合物GW4064（FXR受体激动剂）阻碍猪肝脏产生猪胆酸，结果发现随着猪胆酸水平下降，猪很快就出现高血糖，同时血液中GLP-1水平显著降低。给GW4064干预模型猪重新灌服HCA或HDCA，猪的血糖和GLP-1水平又恢复到正常水平。这就提示猪胆酸能有效调控血糖，而这种调控作用可能是通过促进GLP-1分泌达到的。（GLP-1，胰高血糖素样肽-1，是一种由肠道内分泌细胞分泌的脑肠肽，具有刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃肠道排空、抑制食欲等作用。GLP-1受体激动剂是目前治疗糖尿病最受瞩目的一类药物。）
那么猪胆酸是否对猪以外的其他哺乳动物也有这种作用呢？
研究人员采用了两种糖尿病小鼠模型，对其分别喂养两种猪胆酸，HCA和HDCA，结果发现这两种猪胆酸对糖尿病均有显著治疗效果，而这种效果也是跟GLP-1 水平的升高有关。后续分子机制研究中，也证实猪胆酸能有效促进肠内分泌细胞生成和分泌 GLP-1，而这个作用是通过同时激动 TGR5 和拮抗 FXR 的双重作用来实现。
这项研究成果在临床上有实际意义吗？
为了挖掘猪胆酸在临床糖尿病治疗中的应用价值，研究人员进一步分析了临床糖尿病样本中猪胆酸水平及相关指标。结果发现，正常人→糖尿病前期→新发糖尿病患者的血清中，猪胆酸水平逐步下降。且猪胆酸水平与餐后60 min、120 min的GLP-1水平及0-120 min GLP-1分泌的曲线下面积显著正相关，与空腹、餐后120 min血糖、糖化血红蛋白水平显著负相关。猪胆酸能够同时激动 TGR5 和拮抗 FXR。其他胆汁酸往往只对单个受体有作用，或同时激动了 TGR5 和 FXR，当它们浓度较高时，GLP-1 的分泌反而会被抑制。由于浓度窗口太窄，绝大部分胆汁酸的成药价值不高，而 HCAs 正是在这方面体现出了优势。另外，猪胆酸的作用靶点是肠道，但因为肠肝循环，这类物质在血里浓度偏低，在肠道的浓度较大，可达到药用浓度。而以肠道为靶点的药用分子的活性，不能以血药浓度的高低来衡量，这是对我们传统的药理评价方式（如药物代谢动力学和生物等效性等）的一个挑战。我们的研究也发现了肠道菌的作用，希望后期研究能挖掘一些动物体内的菌株，具有代谢产生 HCA 或 HDCA 的功能活性，从而具有治疗糖尿病的潜在价值。
这项工作发现了一类内源性的（我们体内自有的）、能高效调控血糖稳态的代谢物 – 猪胆酸，这类胆汁酸因为在人体内含量较低而被人们所忽视。这类物质在猪体内有着极高的含量，充当着抵抗糖尿病的重要角色。该研究于2020年12月17日在Cell Metabolism杂志在线发表，并将收录于该杂志“纪念胰岛素发现100周年”的专刊。
有意思的是，早在 400 多年前明代的李时珍在《本草纲目》中已经记载了猪胆有治疗消渴症的作用。我们的发现再一次显示了，古代中医药典籍是新药发现的取之不尽的宝藏，对我们今天的医学研究依然具有重要的启示和借鉴作用，采用合理的分子机制设计以及现代化的研究手段进行系统性的挖掘和研究，将是未来新药发现的一条通衢大道。
关于作者
贾伟教授，现任香港浸会大学讲席教授，中医药表型组学研究中心主任。同时兼任美国夏威夷大学癌症研究中心客座教授，癌症研究中心代谢组学中心实验室主任，以及上海交通大学附属第六人民医院教授，转化医学中心主任。
参考文献
Xiaojiao Zheng#, Tianlu Chen#,Runqiu Jiang#, Aihua Zhao#, Qing Wu, Junliang Kuang, Dongnan Sun, Zhenxing Ren,Mengci Li, Mingliang Zhao, Shouli Wang, Yuqian Bao, Huating Li, Cheng Hu, BingDong, Defa Li, Jiayu Wu, Jialin Xia, Xuemei Wang, Ke Lan, Cynthia Rajani,Guoxiang Xie, Aiping Lu, Weiping Jia*, Changtao Jiang*, Wei Jia*. Hyocholicacid species improve glucose homeostasis through a distinct TGR5 and FXRsignaling mechanism. Cell Metabolism. 2020. DOI:10.1016/j.cmet.2020.11.017.