只知道SGLT2i可不行？糖尿病合并心衰，药物循证学证据大盘点！

导读：心衰是糖尿病（DM）常见的大血管病变，也是导致患者住院/死亡的重要的原因之一，二者相互影响常“相伴而行”，是疾病管理过程中需要关注的重点。对于DM合并心衰的药物选择方面我们了解的可能并不全面。为此，医脉通邀请到来自广西医科大学附属柳州市人民医院心内科的胡世红教授，为大家盘点“DM合并心衰治疗药物”相关的循证学证据，希望有助于临床诊疗。

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DM合并心衰的流行病学

心衰是一个重要的健康问题，是导致患者住院最常见的原因之一，预后很差。➤HFrEF：在过去的30年中，尽管有许多新的有效的方法可治疗射血分数降低的心衰（HFrEF，定义为EF＜40％），从而改善预后，但HFrEF患者的死亡率仍然很高；➤HFpEF：射血分数保留的心衰（HFpEF，定义为EF＞50％）也是越来越多的公认的临床问题，尚无确证的治疗方法，非常具有挑战性，像HFrEF一样，预后也很差；➤HFmrEF：还有一组EF在40%-49%之间的患者，被称为射血分数中间值的心衰（HFmrEF），但这组患者尚未在DM的背景下进行专门研究。 DM的患病率正在上升，主要归因于肥胖的流行，已知其与心血管疾病（CV）的风险至少增加一倍有关，但从历史上看，这主要是因为DM患者患动脉粥样硬化疾病的风险增加。不过，最近有证据表明心衰是DM最常见和最病态的并发症，尤其是在T2DM患者中。 大量流行病学证据表明，DM与心衰的风险独立相关，并且存在性别差异——男性风险增加两倍多，女性增加了五倍多。在DM患者中，心衰比例高达40%，非常普遍，其中既包括急性心衰，也包括慢性心衰。心衰合并DM，会令患者死亡率增加（约是非DM患者的两倍），此外，虽然心衰的风险随着年龄的增长而增加，但相对危险性则相反——45-54岁的DM患者发生心衰的相对风险是正常人的9倍；而在75-84岁的人群中，这种风险只比非DM人群高1.8倍。

DM增加心衰的可能机制

DM患者心衰的发生机制复杂，尚未被完全理解。正如在DM患者所见，肥胖使患者容易产生胰岛素抵抗和高血糖，也会导致心衰的发生。DM相关心脏功能障碍有多种机制，包括微血管内皮功能受损，心脏代谢异常（特别是心脏对葡萄糖和游离脂肪酸的异常处理、心肌纤维化加剧、氧化应激增加、神经内分泌系统（包括肾素-血管紧张素和交感神经系统）的局部激活，以及其他不太典型的途径，如内皮素增多。关于心脏代谢的变化，有人认为，即使在没有冠脉病变或结构性心脏病的情况下，DM心脏从葡萄糖代谢转变为游离脂肪酸代谢对心脏收缩力有负面影响，从而导致左心室收缩和舒张功能不全。然而，正如最近的综述所言，这一假设与其他研究小组提出的相反，存在很大的争议，他们假设钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂不能增强燃料供应，而是诱导一种“冬眠状态”，本质上导致能量保存和抵抗负荷源，如葡萄糖。

尽管大量的临床前研究表明存在一种特殊的DM性心肌病，但这些发现与人类DM相关心脏功能障碍的关联仍然存在争议。然而，这些临床前研究使研究者能够识别潜在的途径，其中许多仍然难以确定靶标。从历史上看，DM研究大多集中于动脉粥样硬化，而不是DM对心脏功能的直接影响，因此与DM微血管和大血管并发症领域相比，这一领域相对被忽视。随着临床技术，包括基因组学、代谢组学、蛋白质组学和评估线粒体功能新方法的日益成熟，预计在未来十年，我们对DM相关心衰（包括EF降低的和保存的）病理生理学的理解，将大大扩展。

抗心衰药物及其在DM患者中的作用

HFrEF的药物治疗可带来有症状患者预后的显著改善。治疗的主要焦点一直集中在肾素-血管紧张素-醛固酮和交感神经系统。大规模、精心设计的RCT表明，ACEI、ARB、β-受体阻滞剂、MRA、直接窦房结抑制剂如伊伐布雷定，以及最近的沙库巴曲/缬沙坦[一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）]都能显著降低HFrEF患者的CV事件。虽然这些药物都没有专门针对DM患者进行过研究，但在过去20年的主要心衰临床试验中，受试者的DM发病率从20%到近50%不等，DM患者的比例逐渐增加。在最近的RCT中，对HFrEF患者进行的维利西呱全球研究（VICTORIA）和在慢性HFrEF患者中进行的恩格列净结局试验表明，DM患者的比例约为50%。 1.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）ESC/EASD 的糖尿病、糖尿病前期和心血管病指南推荐用 ACEI治疗合并T2DM的HFrEF患者，因为它们已被证明可改善症状并降低发病率和死亡率。ACEI治疗T2DM并心衰或心梗后左室收缩功能不全患者的有效性，在一篇纳入了7项RCT的大型汇总分析中得到了验证。对于全因死亡率终点，ACEI治疗有无T2DM的患者都有相似的治疗获益（HR分别为0.84和0.85）。提供了T2DM患者详细信息的唯一的ACEI治疗HFrEF的大型试验是ATLAS，比较了小剂量(2.5–5.0mg/天)与大剂量(32.5-35.0 mg/天)的赖诺普利。对大剂量赖诺普利的复合一级终点（全因死亡率或心衰住院）的更大相对获益，在有无T2DM的患者中是相似的。然而，因为 T2DM患者存在更大的风险，故大剂量赖诺普利治疗T2DM患者的绝对获益更大。 2.血管紧张素受体阻滞剂（ARB）在CHARM试验中，无论有无T2DM，用坎地沙坦治疗HFrEF患者，达到了心血管死亡、心衰住院和全因死亡率显著降低。此外，在Val-HeFT 试验中，无论有无T2DM，缬沙坦治疗可使一级复合终点（死亡或心衰死亡-主要是心衰住院）的相对风险显著降低。随后一项试验（HEAAL）显示对于降低死亡或心衰住院风险，氯沙坦150 mg/d优于50 mg/d。 3.β受体阻滞剂关于β受体阻滞剂在DM合并心衰患者中的应用，最初曾有一些担心。然而，在使用β受体阻滞剂美托洛尔缓释片治疗充血性心衰（MERIT-HF）随机干预试验中，25%的患者有DM，首先，DM组心衰住院的风险更高，其次，使用β-受体阻滞剂治疗使心衰住院率降低了37%，与无DM组相似。综合各种β-受体阻滞剂试验的死亡率数据，特别是比索洛尔心功能不全研究II（CIBIS II）、MERTH-HF和卡维地洛前瞻性随机累积生存试验（哥白尼）显示，伴和不伴DM的患者生存获益相似。在该荟萃分析中，DM患者β受体阻滞剂治疗导致全因死亡率的相对风险为0.76（95%CI为0.60-0.96），而非DM患者为0.64（0.56-0.73），在伴和不伴DM的受试者之间没有观察到异质性。 4.醛固酮受体拮抗剂（MRA）在随机化螺内酯评估研究（RALES）中，在EF＜35%和的NYHA III-IV级的患者中，比较了MRA螺内酯与安慰剂。由于这项研究是在心衰患者广泛使用β受体阻滞剂之前开始的，只有10%的参与者服用β受体阻滞剂。然而，MRAs的加入减少了死亡和心衰。 在依普利酮对轻度心衰患者的住院和生存研究（EMPHASIS-HF）中，对EF＜35%和NYHA II级的患者使用了另一种MRA（依普利酮）治疗。结果依普利酮治疗组心血管死亡或因心衰住院的相对风险降低了37%。在这项研究中，每组患者约30%有DM。由于接受这些药物的DM患者发生高钾血症的风险较高，因此该MRA治疗尚未在DM人群中广泛使用。 新的第三代MRA，finerenone的出现，带来了一种潜在的新治疗方法，据报道，它具有较低的高钾血症风险。在第2期计划中，MRA耐受性研究-心衰（ARTS-HF）试验报告了该研究的主要终点，所有剂量组的finerenone和依普利酮的疗效相当，即NT-proBNP降低30%以上。包括全因死亡、CV住院和心衰恶化急诊在内的探索性复合终点，与依普利酮组相比，10-20mgfinerenone组显著降低。 5.窦房结阻断剂使用窦房结阻断剂伊伐布雷定进一步证实了在HFrEF环境下降低患者心率的获益。当与β受体阻滞剂联合应用于EF＜35%和心率＞70bpm的患者时，加用伊伐布雷定可降低18%的死亡风险和心衰住院风险。在伴和不伴DM的受试者中都可以看到这种获益。 6.血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）神经激素调节的一个主要进展是药物ARNI的问世，它是由脑菲酶抑制剂沙库巴曲和ARB缬沙坦组合而成。ARNI和ACEI的前瞻性比较，以确定对心衰的全球死亡率和发病率的影响（PARADIGM-HF）研究表明，在超过8000例EF＜40%和NYHAⅡ-IV级的心衰患者中，对于降低死亡和心衰住院复合终点，沙库巴曲/缬沙坦优于依那普利，两组中35%的患者有DM。在DM亚组中，与依那普利组相比，沙库巴曲/缬沙坦组的死亡率有下降的趋势，心衰住院率降低了21%，具有统计学意义且令人感兴趣的是，用这种药物可见糖化血红蛋白（HbA1c）略有降低，尽管这种效果不太可能解释其对心血管终点的获益。 7.鸟苷酸环化酶激动剂最近一种治疗HFrEF的新方法是维利西呱，一种口服可溶性鸟苷酸环化酶激动剂。在VICTORIA研究中，使用维利西呱对有症状的EF＜45%的患者进行了研究。在该研究中，48%的受试者有DM。与安慰剂组相比，在平均10.8个月的随访中，维利西呱组主要终点（死亡和心衰住院）的风险降低了10%，尽管在DM队列中还没有具体的分析报告。目前，对于HFpEF的治疗远不如HFrEF成功，尽管对HFpEF患者进行了大量的研究，其中也包括了相当比例的DM患者，但目前还没有任何治疗方法证明能够降低CV终点。

降糖药对心衰的风险与获益——焦点集中于SGLT2抑制剂

由于对某些降糖疗法增加心血管事件的关注，心血管事件成为FDA对涉及新型降糖药物试验强制要求的终点。有趣的是，在最近的研究中，钠-葡萄糖协同转动蛋白2（SGLT2）抑制剂对降低心衰住院率和心脏死亡率（尽管并非普遍）方面是获益的。这些药物的初步研究是在合并心血管疾病的DM患者中进行的。其对心血管有益的作用机制尚未完全阐明，减肥、降血压和降血糖作用无法完全解释其获益。 还有一种观点尚未被明确证明，即心脏的燃料利用改变为酮体可能是一种生化机制，可以解释对SGLT2抑制反应的心脏功能改善，尽管如前所述，这一假设仍具有高度的推测性，且仍存在争议。对于心衰来说，这些药物的利钠作用可能发挥了至关重要的作用。这些药物对动脉硬化、血管阻力、内脏肥胖、蛋白尿以及血浆尿酸盐的标志物也有良好的作用。 1.恩格列净 EMPA-REG-Outcome：本项研究对7020例有心血管疾病的DM患者进行了恩格列净与安慰剂的比较。主要复合终点是心血管死亡、非致命性MI（不包括无症状MI）或非致命性中风，中位随访时间为2.6年。 研究结果：主要复合终点（3点MACE）发生率，恩格列净组低于安慰剂组。恩格列净组和安慰剂之间的差异是由心血管病死亡率显著降低所致，而心肌梗死或卒中的风险在组间没有显著差异。在恩格列净组，心衰住院率也显著降低（HR0.67）。这种获益早在治疗的第一个月内就很明显，并且在一系列预先设定的亚组包括基线时有（占10%）和没有心衰的患者中均观察到。在EMPA-REG OUTCOME试验中，没有超声心动图或利钠肽测量值来帮助描述心衰住院治疗的有益影响。EMPEROR-Reduced：在此项研究中，3730名NYHA II-IV级且EF＜40%的DM和非DM患者，被随机分为安慰剂组或SGLT2抑制剂恩格列净组10mg/d。研究结果：在中位随访16个月时，主要终点（CV死亡或心衰住院）降低了25%（HR0.75）。无论DM的存在与否，都能看到获益。这与DAPA-HF试验中研究的人群相似，只是有更多的受试者使用ARNI或接受器械干预治疗。此外，尽管在DAPA-HF试验中观察到死亡率降低，但在EMPEROR-Reduced试验中未观察到这种获益。然而，现在很清楚，SGLT2抑制剂对伴和不伴DM的受试者都具有显著的临床获益，故应该与其他循证治疗一起用于这些患者。 2.卡格列净CANVAS：在卡格列净治疗T2DM患者的心血管评估研究（CANVAS，n=10143）中，无论是已确诊的CVD还是存在CVD高风险患者，随机服用卡格列净的患者发生心衰住院的风险均得到显著降低。CREDENCE：卡格列净与DM肾病的肾脏事件临床评估（CREDENCE）研究，评估了患有慢性肾脏疾病的DM受试者。在许多受试者中，即使在血糖没有降低的情况下也能观察到心衰的减少。根据这一结果以及DAPA-HF和EMPEROR-Reduced试验中观察到的无DM队列的获益进行推断，显然这类药物对HFrEF的获益并不依赖于其降糖作用。 3.达格列净 DECLARE-TIMI 58：研究人员将T2DM合并已确诊ASCVD或有ASCVD多项危险因素的患者，随机分为达格列净组或安慰剂组。治疗组的心血管病死亡率和心衰住院率较低（4.9% vs. 5.8%）。DAPA-HF：该研究在EF＜40%的DM和非DM患者中检验了SGLT2抑制剂达格列净，42%的参与者患有T2DM，主要复合终点是心衰恶化或心血管死亡。心衰恶化事件为计划外住院治疗，或因心衰而急诊需静脉内治疗。这项研究包括年龄至少18岁，EF＜40%，以及NYHA II-IV级的患者。要求患者血浆NT-proBNP水平至少为600 pg/mL（如果在既往12个月内因心衰住院，则≥400 pg/mL）。基线ECG有房颤或房扑的患者，要求血浆NT-proBNP水平至少为900pg/mL，无论有无心衰住院史。这些患者广泛使用β-受体阻滞剂（＞90%）和MRA（70%）治疗，并且＞90%的患者使用ACEI、ARB或沙库巴曲/缬沙坦。 研究结果：达格列净组的主要终点显著降低（16.3% vs. 21.2%；HR 0.74）。心血管死亡和心衰住院率都显著降低，并且DM患者和非DM患者的获益相似。 DAPA-CKD：这是一项肾脏终点试验，纳入了DM和无DM的受试者，基线肾小球滤过率和蛋白尿水平与CREDENCE试验所见有重叠，结果显示，达格列净组心血管死亡或心衰住院的次要终点降低了30%。 4.艾格列净（Ertugliflozin） VERTIS-CV：本项研究评估了SGLT2抑制剂艾格列净，结果表明其并未降低3点-MACE，但与其他SGLT2抑制剂一样，与心衰住院率降低（HR 0.70）相关。 2019年，美国心脏协会/美国心衰协会声明，推荐使用SGLT2抑制剂作为有HFrEF高风险患者的预防策略，并作为已确诊HFrEF患者的降糖治疗方案。最近，由美国DM协会更新的类似推荐强调了在有HFrEF或存在HFrEF风险的DM患者中，SGLT2抑制剂可作为一种防治方法。 还有一些正在进行中的大型研究，如EMPEROR-Preserved和DELIVER（改善HFpEF患者的生活达格列净评估）分别研究恩格列净和达格列净在HFpEF中的作用，不过目前，仍无方法被证实能够有效治疗HFpEF。 总之，近年来心衰治疗药物的循证研究已有相当大的进展，无论心衰患者是否合并DM这些药物能带来相似的获益，药物选择应根据指南并结合患者实际情况。其中SGLT2抑制剂，虽属于新型降糖药，但其超越降糖可带来心肾保护作用，更适合T2DM合并心衰的患者。此外，宜联合包括β受体阻滞剂、ARNI或ACEI/ARB、SGLT2抑制剂、MRA等在内药物进行治疗，以改善患者的预后。

专家介绍

胡世红教授

1988年毕业于广西医科大学，获医学硕士学位。系广西柳州市人民医院内科主任医师、教授、硕士生导师，从事心血管内科临床工作40余年。曾任广西心血管病学会常委、广西内科学会常委、广西医师协会健康管理委员会副主委高血压专业委员会副主委、柳州市高血压专业委员会主委、柳州市医学会会长、柳州市人民医院党委书记兼业务副院长等职。现仍在广西柳州市人民医院心内科从事临床和教学工作。近年来，先后全文翻译欧美专业指南或专家共识20多部，在心血管等网站发表。

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