重大进展!山东大学易凡团队鉴定出糖尿病肾病潜在的治疗靶点

文 / 海得讲健康
2020-11-15 10:09

足细胞中脂质的积累是糖尿病肾病(DKD)的主要决定因素,通过介导足细胞脂质代谢来鉴定潜在的治疗靶点具有临床重要性。

2020年11月12日,山东大学易凡团队在Cell Metabolism 在线发表题为“Elevation of JAML Promotes Diabetic Kidney Disease by Modulating Podocyte Lipid Metabolism”的研究论文,该研究旨在阐明JAML(连接黏附分子样蛋白)在DKD发病机理中的作用。

该研究首先证实了JAML在足细胞中的表达,发现在两种不同模型的糖尿病小鼠中,Jam1的足细胞特异性缺失改善了足细胞损伤和蛋白尿。该研究进一步证明了JAML在通过SIRT1介导的SREBP1信号调节足细胞脂质代谢中的新型作用。在患有阿霉素诱导的肾病的小鼠中也发现了相似的结果。重要的是,该研究观察到患有DKD和其他类型蛋白尿肾病的患者肾小球中JAML的表达更高,并且JAML的水平与脂质蓄积和肾小球滤过率相关,这表明JAML可能是蛋白尿肾的一种有吸引力的治疗靶标疾病。

足细胞是高度分化的上皮细胞,对于肾小球滤过屏障的形成和维持至关重要。研究表明,足细胞中的脂质蓄积是蛋白尿性肾脏疾病的主要决定因素,例如与肥胖相关的肾脏疾病,糖尿病性肾脏疾病(DKD)和局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)。因此,鉴定有益地改变足细胞脂质代谢的潜在治疗靶标具有临床重要性。

尽管人们认为高血糖症会促进DKD的发展,但CREDENCE和DIAMOND试验的最新证据表明,开发用于降低糖尿病患者高血糖症的钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂在非糖尿病个体中甚至具有强大的心血管保护作用。这些发现表明,高血糖本身并不是DKD发生的主要根本原因。然而,越来越多的证据表明,脂质代谢异常与肾功能不全以及DKD的其他几种病理特征有关。

值得注意的是,肾细胞对脂质蓄积和DKD发育表现出不同的敏感性。与不引起DKD的诱导肾小管脂质摄取不同,足细胞对脂质积累特别敏感,导致其胰岛素抵抗和细胞死亡。重要的是,足细胞中的脂质蓄积主要与参与脂质合成,摄取,氧化,脂解和外排的基因的调节受损有关,而不是与循环脂质的量有关,表明足细胞脂质代谢在DKD中的重要性。

连接粘附分子(JAM)是白细胞,血小板,上皮和内皮细胞表达的免疫球蛋白亚家族的成员,它们在调节细胞极性,上皮屏障形成和白细胞迁移中发挥重要作用。近来,细胞JAM功能及其潜在分子机制的新方面正在出现。值得注意的是,JAM家族成员在脂质代谢和失调相关疾病中的作用已引起关注。饲喂高饱和脂肪,果糖和胆固醇饮食(HFCD)的Jam-A基因敲除小鼠会发展为更严重的非酒精性脂肪性肝炎。

文章模式图(图源自Cell Metabolism )

该研究旨在阐明JAML(连接黏附分子样蛋白)在DKD发病机理中的作用。Jam1的足细胞特异性缺失改善了足细胞损伤和蛋白尿。进一步证明了JAML在通过SIRT1介导的SREBP1信号调节足细胞脂质代谢中的新型作用。在患有阿霉素(ADR)诱导的肾病的小鼠中也发现了类似的结果。重要的是,该研究观察到患有各种蛋白尿性肾脏疾病的受试者的肾小球中JAML的水平较高,并且与脂质蓄积呈正相关,而与这些个体的肾小球滤过率呈负相关。这些结果表明,JAML可能代表DKD或其他蛋白尿性肾脏疾病的诱人治疗靶标。

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