重大进展！山东大学易凡团队鉴定出糖尿病肾病潜在的治疗靶点

足细胞中脂质的积累是糖尿病肾病（DKD）的主要决定因素，通过介导足细胞脂质代谢来鉴定潜在的治疗靶点具有临床重要性。

2020年11月12日，山东大学易凡团队在Cell Metabolism 在线发表题为“Elevation of JAML Promotes Diabetic Kidney Disease by Modulating Podocyte Lipid Metabolism”的研究论文，该研究旨在阐明JAML（连接黏附分子样蛋白）在DKD发病机理中的作用。

该研究首先证实了JAML在足细胞中的表达，发现在两种不同模型的糖尿病小鼠中，Jam1的足细胞特异性缺失改善了足细胞损伤和蛋白尿。该研究进一步证明了JAML在通过SIRT1介导的SREBP1信号调节足细胞脂质代谢中的新型作用。在患有阿霉素诱导的肾病的小鼠中也发现了相似的结果。重要的是，该研究观察到患有DKD和其他类型蛋白尿肾病的患者肾小球中JAML的表达更高，并且JAML的水平与脂质蓄积和肾小球滤过率相关，这表明JAML可能是蛋白尿肾的一种有吸引力的治疗靶标疾病。

足细胞是高度分化的上皮细胞，对于肾小球滤过屏障的形成和维持至关重要。研究表明，足细胞中的脂质蓄积是蛋白尿性肾脏疾病的主要决定因素，例如与肥胖相关的肾脏疾病，糖尿病性肾脏疾病（DKD）和局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）。因此，鉴定有益地改变足细胞脂质代谢的潜在治疗靶标具有临床重要性。

尽管人们认为高血糖症会促进DKD的发展，但CREDENCE和DIAMOND试验的最新证据表明，开发用于降低糖尿病患者高血糖症的钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂在非糖尿病个体中甚至具有强大的心血管保护作用。这些发现表明，高血糖本身并不是DKD发生的主要根本原因。然而，越来越多的证据表明，脂质代谢异常与肾功能不全以及DKD的其他几种病理特征有关。

值得注意的是，肾细胞对脂质蓄积和DKD发育表现出不同的敏感性。与不引起DKD的诱导肾小管脂质摄取不同，足细胞对脂质积累特别敏感，导致其胰岛素抵抗和细胞死亡。重要的是，足细胞中的脂质蓄积主要与参与脂质合成，摄取，氧化，脂解和外排的基因的调节受损有关，而不是与循环脂质的量有关，表明足细胞脂质代谢在DKD中的重要性。

连接粘附分子（JAM）是白细胞，血小板，上皮和内皮细胞表达的免疫球蛋白亚家族的成员，它们在调节细胞极性，上皮屏障形成和白细胞迁移中发挥重要作用。近来，细胞JAM功能及其潜在分子机制的新方面正在出现。值得注意的是，JAM家族成员在脂质代谢和失调相关疾病中的作用已引起关注。饲喂高饱和脂肪，果糖和胆固醇饮食（HFCD）的Jam-A基因敲除小鼠会发展为更严重的非酒精性脂肪性肝炎。

文章模式图（图源自Cell Metabolism ）

该研究旨在阐明JAML（连接黏附分子样蛋白）在DKD发病机理中的作用。Jam1的足细胞特异性缺失改善了足细胞损伤和蛋白尿。进一步证明了JAML在通过SIRT1介导的SREBP1信号调节足细胞脂质代谢中的新型作用。在患有阿霉素（ADR）诱导的肾病的小鼠中也发现了类似的结果。重要的是，该研究观察到患有各种蛋白尿性肾脏疾病的受试者的肾小球中JAML的水平较高，并且与脂质蓄积呈正相关，而与这些个体的肾小球滤过率呈负相关。这些结果表明，JAML可能代表DKD或其他蛋白尿性肾脏疾病的诱人治疗靶标。

参考消息：