从糖尿病的“黎明现象”杂谈胰岛素治疗方案
作者：陈刚大夫
缘起----“黎明现象”与“黄昏现象”
很多糖尿病人都知道“黎明现象”，就是夜间没有低血糖，但是在黎明时分出现血糖逐渐升高的一种现象。
在凌晨3点以后，正常人身体会分泌一些列激素，比如肾上腺激素、糖皮质激素、甲状腺激素、生长激素，等等。这些激素，大家可以把它当做是一种“备战激素”，是为第二天身体活动做的相关“储备”。
比如，明天预定5点到北京去坐飞机，即使 不订闹钟，身体也会提前把我们叫醒，而这个唤醒我们的“声音”，就是体内的荷尔蒙----激素。
这些生理激素对于我们的日常生活非常重要。但是，它们还有一种作用，就是会升高血糖。但它们升高血糖的作用都会被正常人强大的胰岛功能储备所“降服”，而表现出血糖正常，此时我们就会看到正常人的胰岛素分泌会出现此时的“谷峰”变化。
这两个峰值，分布在凌晨和黄昏，而在两个峰值之间还有两个“谷底”，则分别在中午和深夜。
（升糖激素与胰岛素同等曲线的分泌，血糖就很稳定了）
但是，当这种胰岛功能储备已经“疲竭”的时候，血糖就会随着这些具有升糖作用的激素的分泌而升高起来。此时的血糖升高，就是人们口中的“黎明现象”。
在正常的激素分泌变化中，还有一种相对较弱的“峰”，那就是“黄昏现象”。其实质与“黎明想象”类似，是“升糖激素”分泌而胰岛素不能代偿的结果。“黄昏现象”就表现在中餐后血糖还不错，但是下午3-4点后至晚餐前后血糖升高。
“黎明现象”与“黄昏现象”导致的问题：
从机制上来分析，“黎明现象”和“黄昏现象”是一段时间内体内升糖激素分泌而降糖激素相对“疲软”所引起的。那么，应对的最佳策略就是减少升糖激素的分泌或者增加相对应的降糖激素。
减少升糖激素的分泌，目前研究较少，但也有一些所谓的“推荐”。
我个人的见解则另类：这种升糖激素分泌明显增加的人群是有一定特性的，那就是生活快节奏、A型性格、睡眠困难、或者生长期的青少年，等等。不订闹钟就准时唤醒的，都是一种“节奏”，如果每天生活“斤斤计较”，潜在的焦虑、紧张，今天晚上会把明天晚上吃啥菜都计划出来，哈哈，这种升糖激素或许就更加旺盛-----猜测而已。
所以，我一直提倡糖友要放松节奏，保持睡眠的定时定量。但是，这在很多方面上是一种更难解决的问题。改变吃饭、运动习惯或许还可以，改变您对一个问题的看法，或许更难。
那么，就要改变（增加）相对应的降糖激素的问题。
那就是调整基础胰岛素的剂量。
基础胰岛素是什么？是胰岛B细胞每小时分泌一定的胰岛素数量，来维持基础血糖的稳定。
能相对代替基础胰岛素的胰岛素有哪些品种或方案？
中、长效胰岛素及类似物；
预混胰岛素中的中效部分；
胰岛素泵中的基础率;
哪种方案会更好的模拟基础胰岛素呢？也就是说，能更好的模拟替代“黎明现象”和“黄昏现象”以及中间的“谷底”？很显然，胰岛素泵是最佳选择，因为它可以按照我的的需要，人为的设定某一时段的胰岛素输注剂量，从而更好的模拟对抗“黎明现象”与“黄昏现象”时的胰岛素高需要。
胰岛素泵是可以设定你需要的“谷峰值”的。
尽管如此，胰岛素泵的基础率也是存在一定作用弊端的。因为，胰岛素泵中的基础胰岛素也是提前人为设定的，这种相对固定的基础率只能对应相对固定的基础需要。您明天去清晨5点去北京的提前订制，后天可能就不需要了，所分泌的升糖激素就会有改变，胰岛素当然也就有所变化。胰岛素泵有临时基础率的设定，但是使用的患者并不多，如果没有规律的这种变化，临时基础率也没有好办法来设定。
当天气寒冷时，衣服穿多或者穿少肯定是不一样的感觉，一个寒颤就是在提示我们身体要补充能量。随之而来的“补充能量”的信号或激素都会需要一定量的胰岛素才能保持血糖的相对稳定。如果此时此人的主体是胰岛功能极差的糖友，自身分泌不能满足而外来补充又不能及时时，血糖升高就在所难免了，所表现出了的血糖就是有些“脆”！
“脆性糖尿病”，是对糖友血糖变化巨大的一种称谓，尽管有很多糖友百般努力，仍然难以维持血糖的相对稳定。
从机制上说，这种血糖的巨大波动与患者的胰岛功能极度损害是相关的。所以，有一些糖友会很“无辜”的倾述，“我真的已经很努力了，吃的都是称量的，但血糖就还是这样乱”。
饮食、运动只是血糖稳定的基本因素之一。当胰岛功能极度衰竭的时候，打个喷嚏、喝杯凉水，血糖都可能会有变化。
中医致病学说有“六淫、七情”。风寒署湿燥火的每一次感觉，喜怒忧思悲恐惊的每一种情志的变化，都会引起体内荷尔蒙的变化，而这种变化都需要胰岛素的合拍跟进。
那可怎么办啊？
指南告诉我们，当需要用胰岛素（也是胰岛功能衰退的一种展示），空腹血糖维持到7mmol/L、餐后血糖10mmol/L以下就已经达标了。
难道是不需要再降到正常（空腹6mmol/L，餐后7.8mmol/L以下）？那当然不是！当我们胰岛功能很差的时候，影响我们血糖变化的因素，除了自身很差的胰岛功能以外，需要更多的自我管理能力，包括“天冷就加衣”这样的看似“无关紧要”的准备。当我们还不具备使用胰岛素“智者”的能力的时候，良好血糖的追求过程，必然会有频繁低血糖的发生。
即使用到胰岛素泵，有时也难以做到良好的控制，比如“上班就被在家受了气的领导一顿臭骂”，你可以对着骂一顿，然后跳槽，但是升高的血糖咋办呢？这真是没有办法的事情！
好在科技在进步！我们应该感谢这个伟大的时代！
面对基础胰岛素使用的这种困境，近年的“高科技”产品----闭环（将胰岛素泵、实时血糖监测、分析血糖即将变化趋势并在一定范围内自动调整胰岛素泵的基础胰岛素或模拟进餐使用大剂量追加模式），已经将泵用基础胰岛素“人为调整的不及时”进行了“改革”，血糖的变化会趋于平稳。这在很多平台上，已经获得了证实。
但是，能用胰岛素泵的不多，能用“闭环”的肯定更少。大部分的胰岛素使用者还是在使用常规的胰岛素注射方案。
仅次于泵的4针胰岛素注射也没有2针预混的使用人群多。
2针预混，我已经说过很多。这里只说一句，使用它而血糖良好，必须依赖患者还不错的胰岛功能，以及患者的生活自律，二者缺一不可。大家可以参考我关于预混胰岛素的相关文章。
那么4针呢，仅次于泵？从机制上可以这么说。
4针方案有哪些？
经典的是三针短效（R）+睡前一针中效（N）
三针短效（R）+一针长效胰岛素类似物（甘精胰岛素或地特胰岛素）
三针速效胰岛素类似物（门冬胰岛素或赖脯胰岛素）+一针长效胰岛素类似物（甘精胰岛素或地特胰岛素）
当然，还有更长一点的德谷胰岛素。
基于长效胰岛素类似物与中效胰岛素的优点、速效胰岛素类似物与短效R的优点，三针速效胰岛素类似物+一针长效胰岛素类似物更是4针中的常见方案。
下面要和大家谈的就是这种“三针速效餐前注射+一针长效胰岛素类似物睡前注射” 的问题。
每个人的生活作息不一定完全相同，以我的作息为例，三餐的时间基本是早餐在7点，中餐在12点，晚餐在6点半，睡眠时间在10点。那么三餐前的速效胰岛素的注射时间分别在早7点、中午12点、晚上6:30，长效胰岛素类似物则是晚上9点半--10点。这个时间应该很多人类同。
这种4针的方案，长效胰岛素类似物类似于胰岛素泵的基础率，理论上是一天中任何时间注射都可以，只是时间要相对固定。但是，大家都还是希望在睡前注射。除了有原来四针时用中效要睡前在注射的习惯以外，还是有一定技术含量的。甘精胰岛素或者地特胰岛素，它的起效时间大约在注射后2--4h，也就是说在夜间12点左右的时候，它的作用微乎其微，而此时正是我们正常人胰岛素分泌“谷峰曲线”中的低谷，胰岛素作用就需要小剂量，正好！
关于长效胰岛素类似物的作用高峰问题，甘精胰岛素说自己没有峰值，咋能没有峰值？只是相对而言的。地特胰岛素的作用峰值大约在8-12h左右，甘精胰岛素应该更往后一些。那么这个时候是什么时候？早晨及上午。而到下午乃至晚餐前后，它们的作用力度会逐渐减弱。
（使用一针长效胰岛素类似物与正常胰岛素分泌的差异）
从上面这张图，可以看出，一针长效胰岛素类似物与正常的胰岛素分泌“谷峰曲线”还是有很大差异的，是“谷峰曲线”与“抛物线”的区别。在黎明和黄昏时段，长效胰岛素作用不能满足需要，此时的血糖就会升高；而在凌晨0-3点中午前后的基础胰岛素又有所超标，中午前的基础胰岛素超标，可能会加重中餐前低血糖，中餐后的基础胰岛素超标，由于进食中餐的原因，低血糖会避免，中餐后2h血糖更容易达标；在凌晨0-3点的高胰岛素浓度，会增加此时低血糖的风险。
如果您自身的胰岛功能还没有完全损坏，在这种"多多少少“的差异时，您自身的胰岛功能会给与”纠正，严重低血糖的风险就会大大降低。但当我们自身胰岛功能彻底“报废”，任何的“风吹草动”都可能促成血糖的变化。
下面，我们再看看餐时胰岛素。
提到餐时胰岛素，人们就会想到一个经典的胰岛素剂量分配比例：早/中/晚=40%/30%/30%，或者是：早晨剂量＞晚餐前剂量＞中餐前剂量。这种比例，在胰岛素泵的使用指南中多是这样介绍的。
仔细想想，既然是餐时胰岛素，就是解决饮食问题的。胰岛素泵使用中有一个500法则，就是用500除以胰岛素总量，得到的数值代表的是：1单位胰岛素可以“消耗”多少碳水。如果胰岛素剂量按照“早晨剂量＞晚餐前剂量＞中餐前剂量”或“早/中/晚=40%/30%/30%”，是不是说我们早晨吃得最多，晚上次之、中午最少？哈哈，肯定不是！
其实，这种餐时胰岛素的分配比例，或许也是“经典4针--3R+N”时代观念的延续。
由于N的作用时间相对较短，峰值仅是注射后的6--8h，晚上睡前10点注射的话，这个6--8h正好落在凌晨的4-6点，解决黎明现象或许比长效胰岛素还要好。但是后面的作用就逐渐减弱了，其模拟基础胰岛素的“功劳”将由餐前注射的R来替代。因为，R 的作用高峰在注射后2-4h，作用时间可以维持到6--8h。这个较长的作用时间，就补偿了中效N作用时间的不足，替代了白天中的基础胰岛素。
早晨剂量≥晚上剂量＞中午剂量
当我们选择了三针速效餐前注射，睡前注射一针长效胰岛素类似物的时候，由于长效胰岛素的作用时间与中效明显不同，使得三餐前的大剂量餐时胰岛素也会发生变化。
临床上，我在使用“三针短效+睡前中效”的四针方案时，一般中效胰岛素要占全天总量的20--30%；如果使用三针速效+睡前长效胰岛素类似物，一般长效的比例要用到至少40%，甚至50--60%。也就是说，如果一个患者总量要用40单位胰岛素的话，使用RRR+N的剂量安排一般会是10-10-10+10单位；如果使用三针速效加一针长效胰岛素类似物，剂量安排多会制定为：8-8-8+16单位。
这是初始剂量的比例制定，然后再根据血糖结果，调整剂量。
刚才不是说，餐时胰岛素的制定有三餐的差异吗？为啥制定的时候，却用同样的剂量？----这只是初始剂量的制定而已。但有时候我也会直接改变餐时胰岛素为不一样的使用剂量。比如40单位的总量，用“RRR+N”的话，可以制定剂量为“11-9-10+10”，而使用三速+长效的时候，则是“8-7-9+16”。
为啥使用三针速效+一针长效胰岛素类似物的时候，三餐前的餐时胰岛素是晚上最多，甚至多于早餐？这就是长效胰岛素的问题。睡前注射长效胰岛素类似物后，它的作用高峰在早晨到上午，中午后逐渐减弱，到晚餐前作用会明显下降，我们不得不增加晚餐前的餐时胰岛素来模拟补充此时基础胰岛素的作用下降。
一天一次注射的长效胰岛素，如果是晨起注射，三餐前的大剂量又会如何改变呢？
由于晨起注射的长效胰岛素类似物，在早餐时的效应非常弱，所以，早餐前的大剂量务必要增加，而中餐前、尤其是晚餐前的餐时胰岛素因为晨起注射长效胰岛素的作用正强，所以就应该减少。此时剂量分配比例就变成：16+9-8-7。
当晨起注射长效胰岛素，空腹血糖比较高，白天其他血糖还好，而夜里又没有低血糖，这种情况也算是“黎明现象”。其实，主要是晨起注射的长效胰岛素作用不能维系到24h，或者到清晨的时候就很弱了，力量不够。此时就要考虑把长效胰岛素改为晚上去注射了。由于晨起注射长效胰岛素，白天的运动会增加长效胰岛素类似物的吸收，从而使得其作用时间更短，这种情况可能更常见，所以，晚上注射长效胰岛素更被推荐。
但是，晚上睡前注射也可能会出现两种情况：一是上午低血糖，二是中餐后2-3h血糖还好，但是在下午4点以后血糖可能会飘高（此时的餐时速效胰岛素的作用也接近尾声了），也可以称为“黄昏现象”。尤其是长效胰岛素注射注射到腹部，或者消瘦患者，又使用过长的针头，注射胰岛素接近肌肉部位，导致吸收过快，作用时间缩短。出现这两种情况的一般应对措施是：上午适时加餐，下午尽量不加餐。
如果出现胰岛素作用时间不能维系24h血糖，而导致上面“两种注射长效胰岛素前一段时间的血糖不可控”（晨起注射而空腹很高、睡前注射而晚餐前血糖很高）的现象时，很可能需要的是将长效胰岛素改为一天2次注射（尤其是地特胰岛素相对更常见一些）或者使用胰岛素泵。
使用4针，三针速效+一种长效睡前注射，如果中餐后血糖良好而晚餐前血糖偏高，尽量不要通过增加中餐前的速效胰岛素来来解决问题。那样的话，低血糖风险会增加很多。此时倒是可以试验中餐前的餐时胰岛素改为短效R，因为它的峰值比速效晚而且长，作用时间也相对长一些，只是，您就需要三种胰岛素了。
也可以尝试中餐前胰岛素用高预混人胰岛素类似物（如门冬50），但是，晚餐前的餐时胰岛素就需要考虑减少剂量了，因为中午的中效来了，正是高峰时段。
好了，我感觉已经把您说糊涂了，目的达到，收工。
刚得糖尿病时，用点啥药都效果很好，过了几年啥药也费劲了，胰岛素使用也是这样。那是您自身胰岛功能好坏的外在表现。
用上胰岛素，就说明胰岛功能很差了。当极差的时候，调整血糖的难度就变得极大，此时，胰岛素是为智者准备的良药才变得更加“真实”。精细化的血糖调整就需要更多精细化的理念和知识。
更多的时候，是很多糖友还没有使用闭环胰岛素泵的资金和勇气，也没有精细化调整的知识与能力，却对血糖要求过高。
这篇文章，我自认是胰岛素使用的高端思维，相信很多糖友看不明白，能看懂的医生，就可以算作使用胰岛素入门了。写成科普，送给有缘人。
2019年，就要来了，祝福朋友们：新年快乐，猪年吉祥！
年前闭关之作，节后再见！