阿卡波糖对糖尿病患者的肿瘤发生风险有影响么?

目前，糖尿病正在世界范围广泛流行，而癌症作为一种严重影响人类健康的疾病，发病率也逐年增高。不同的抗糖尿病药通过各自的作用机制对肿瘤的发生发展产生不同的影响。很多研究显示，部分抗糖尿病药与部分恶性肿瘤发病相关联，但确切机理尚无一致性结论，仍有许多问题悬而未决，二者之间的关系亟待重新认识，并需要进一步深入研究。在这样一个谈“癌”色变的时代，许多糖尿病患者也许会问：“我们服用的抗糖尿病药物安全吗？”浙江大学医学院附属第二医院赵一鸣博士带你了解最新的Meta分析研究结果，或许能够打消你的顾虑。

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为什么开展这项研究？

赵一鸣博士：糖尿病患病率逐年升高，特别是中国，近年的流行病学研究提示2型糖尿病患病率已超过10%，而越来越多的研究发现糖尿病和恶性肿瘤的发生发展有密切关系。大量流行病学数据显示糖尿病是多种恶性肿瘤的危险因素，包括胰腺癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌等。

针对糖尿病患者肿瘤风险升高原因的基础研究已经有了一些进展，例如胰岛素抵抗可能是重要的危险因素。

以阿卡波糖为代表的α-糖苷酶抑制剂（AGI）类药物在中国和其他亚洲国家应用广泛。因饮食结构不同，西方使用较少，因而既往相关研究很少，结论也不一致。然而近年来，随着亚洲特别是中国进行了很多高质量研究，也得到了一些结论，当然不完全一致，因此我们想通过这项研究了解AGI这类在我国众多糖尿病患者使用的药物，是否会增加患恶性肿瘤的风险。

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如何利用数据库的信息来开展一项研究？

赵一鸣博士：临床工作和科学研究都需要利用数据库，例如pubmed，可以检索到荟萃分析、综述、RCT、队列研究、病例对照研究或个案报道等文献。但除了熟练运用检索工具，重要的一点是如何批判性的去阅读和评价文章，其结论是否可靠，存在哪些问题等。对于循证医学来说，基于RCT的荟萃分析是最强的证据，而回顾性研究则可能会存在较多偏倚。但RCT的开展比较困难，特别是对于一些发病率很低的疾病，这样回顾性研究依然是重要的补充。

另外，比较关键的研究结果对开展进一步的研究会起到非常重要的作用，如提出问题，提供解决问题的可能性和方法，反过来验证之前的结论等。

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您在这篇文章的投送过程中有哪些经验和心得能和大家分享一下？

赵一鸣博士：meta分析已经是一种比较成熟的综述形式，杂志对于文章的检索，质量评价，偏倚分析都有比较明确的规定和要求。除了认真按照不同杂志的具体要求进行技术上的准备之外，寻找结合临床实践，又能够对临床实践起到重要意义的创新点是十分重要的。

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阿卡波糖降低癌症发生风险的机制是什么？

赵一鸣博士：目前关于糖尿病与肿瘤之间的联系有多种解释。而大部分研究者认为，降糖药物对肿瘤的影响主要包括直接作用，即与某一个药物本身的机制有关，可能有机制相关的直接途径，也可能通过降低血糖、高胰岛素血症、IGF-1水平、氧化应激和炎症因子等间接作用。

对于AGI来说，大部分基础研究使用的是阿卡波糖，因此主要的结论和推测可能的机制也来自阿卡波糖的研究。杨文英教授牵头的MARCH研究和相关国外研究都发现阿卡波糖改善血糖的同时可以改善高胰岛素血症，而高胰岛素血症是肿瘤发生的危险因素之一。

此外，动物和人体试验均发现阿卡波糖具有一定的抗炎和免疫调节作用。可能的机制包括：①调节肠道激素，如阿卡波糖可以升高GLP-1水平，而GLP-1有抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的作用；②作用于肠道菌群，研究发现阿卡波糖可以升高肠道双歧杆菌的含量，减少肠道炎症；③由于阿卡波糖不被吸收，在肠道中可以抑制促炎性细胞因子，作用于肠道免疫系统。基于这些研究结果，推测阿卡波糖可能会减少胃肠道肿瘤的发生，我们的meta分析也发现了这一点。另一些研究发现阿卡波糖可以增加丁酸水平，丁酸是短链脂肪酸，是结肠上皮细胞的重要营养物质，对结肠癌有拮抗作用。最近在中国台湾发表的一项大型队列研究也发现，阿卡波糖治疗可以显著降低糖尿病患者结直肠癌的发生。

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此项研究对临床的指导意义？

赵一鸣博士：这项研究发现AGI可以减少糖尿病患者肿瘤的发生，但这是一项来源于观察性研究的荟萃分析，虽然提出了一种可能性，但仍需要大型的前瞻性研究，如大型RCT去证实这种结论。肿瘤的发病机制是非常复杂的，考虑到AGI可能的作用机制，可能会为未来肿瘤的治疗找到新的靶点。

而对于糖尿病患者，根据目前的研究显示，阿卡波糖作为在中国应用非常广泛的药物是安全的。其对于降糖之外是否能够带来更多获益，可能还需要更多的从临床流行病学到基础分子机制的研究来进一步证实。

赵一鸣，医学博士

毕业于北京协和医学院 八年制临床医学专业

就职于浙江大学医学院附属第二医院 内分泌科。从事糖尿病及并发症、甲状腺疾病、垂体疾病、肾上腺疾病、性腺疾病、骨代谢疾病等内分泌代谢疾病的诊治。主持及参与多项浙江省自然科学基金及卫生厅医药研究项目。

发表多篇SCI文章

担任浙江大学内科及内分泌学教学秘书，承担本科生、研究生及留学生多项教学任务