ADA2017│2型糖尿病联合治疗，预见未来
中国医学论坛报记者 张丽丽 发自美国圣迭戈
当地时间6月12日，ADA2017一场有关2型糖尿病联合治疗的讨论会吸引了众多参会代表。对于2型糖尿病联合治疗我们已经获得的证据有哪些？目前还存在什么问题？未来前景如何？
FDC/FRC概览
墨西哥国家医学和营养科学研究所（Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición） Roopa Mehta
目前固定剂量或固定比例的联合治疗（FDC/FRC）已经应用于临床，2型糖尿病病理生理机制也支持其应用。临床证据表明，这种方案不仅能够有效控制血糖，还具有更多益处，如减少体重增加甚至减轻体重、更低的低血糖发生率、减少药物剂量或减少的注射次数以及改善其组分的不良反应。此外，FDC/FRC还有助于改善治疗依从性、减少治疗费用。不过，目前在FDC/FRC的心血管风险、治疗方案、序贯还是初始联合等方面还缺乏证据，需要进一步研究。
目前的问题
美国德克萨斯大学西南医学中心Luigi F Meneghini
有关FRC的问题：
· 序贯治疗即换用一种新的药物还是联合治疗？
· FRC是否给予了不需要的患者，其潜在不良后果是什么？
· FRC是否继承了其单药组分的心血管特性？
· 哪些患者不应使用FRC方案？
· FRC真的能改善依从性吗？
· 如果FRC仍不能使患者血糖达标，下一步怎么办？
FDC/FRC目前的证据仍有限，尚不能完全回答上述问题。不过至少，比较基础胰岛素、GLP-1RA及其FRC制剂的研究表明，FRC较各自单药治疗有更好的降低HbA1c疗效，而与基础胰岛素上调剂量相比有相似或更低的低血糖发生率，在体重方面也有益处，胃肠道不良反应也较GLP-1更轻微。因此，美国目前已经批准基础胰岛素或GLP-1治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者使用基础胰岛素/GLP-1联合治疗。尽管现有数据显示，FRC和同时应用两种单药有相似的代谢性转归，但FRC在达标时间和维持理想的血糖目标方面更有优势。
胰岛素治疗的潜在不良反应主要是低血糖和体重增加，而GLP-1则是胃肠道副作用，胰岛素和GLP-1的FRC治疗不导致体重增加，其低血糖和胃肠道副作用均较各自单药减少。
本届ADA发表的一项真实世界回顾性研究（988-P）显示，德谷胰岛素/利拉鲁肽FRC（IDegLira）在其他降糖药控制不佳的2型糖尿病患者中治疗6个月使HbA1c水平从8.4%将至7.5%，患者基线治疗方案包括口服降糖药、GLP-1RA和（或）各种胰岛素方案，不同基线方案亚组患者应用IDegLira治疗后HbA1c均显著降低。未来还需要进行设计良好的、有实用性的前瞻性真实世界临床试验以评估FRC在血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的临床疗效。
未来怎样联合？为什么？何时开始？
美国南卡罗莱纳医学院John Buse
预测就像算命一样很困难，尤其是对未来的预测。对于种类的选择，目前有经典方案（二甲双胍+DPP-4抑制剂、胰岛素促泌剂+胰岛素增敏剂和预混胰岛素）， GLP-1RA和基础胰岛素类似物、SGLT2抑制剂加胰岛素、SGLT2抑制剂+GLP-1RA、降糖药+减重药以及多价肽等可以选择。
目前GLP-1RA和基础胰岛素类似物备受关注，这一组合包括IDegLira和IGlarLixi（甘精胰岛素+lixisesnatide）。既往发表的GWCO和DUAL-2研究均证实，这种组合具有良好的降糖疗效，并能够减轻体重，且不增加低血糖，事实上，DUAL-2研究中低血糖和夜间低血糖发生率都有下降的趋势，尽管未达到显著性差异。John Buse建议，GLP-1RA+基础胰岛素类似物组合不仅可用于二甲双胍基础上的二线联合治疗，在之后的三线以及既往方案难以控制的高血糖患者中均可应用。
而对于SGLT-2，在应用大剂量胰岛素的患者中研究显示，加用Dapagliflozin可有效降低血糖，不增加体重，减小了胰岛素的应用剂量。这一强效降糖方案可能成为难治性高血糖患者的选择之一。
DURATION-8研究观察了SGLT-2+GLP-1RA方案的疗效，显示联用艾塞那肽和达格列净能够改善血糖和心血管危险因素，且安全耐受，不过其降糖作用未达到协同。今年5月发表的一项研究评价了卡格列净+苯丁胺方案的疗效和安全性，发现这一方案在体重减轻方面产生了协同作用。
未来应选择哪类联合制剂？两药是否产生协同作用可能是决定因素。为什么要进行联合治疗？答案当然是为了加强耐受性和安全性，同时提高疗效和依从性。那么，何时开始应用联合治疗呢？John Buse认为应早期应用，但也不能过早。
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