历久弥珍，从国内外指南看二甲双胍的不老神话
在抗高血糖药物中，二甲双胍是使用最普遍的药物之一。从问世用于治疗2型糖尿病，再到各大糖尿病指南的宠儿，六十岁高龄的二甲双胍经历了怎样的沧桑，才奠定如今的治疗地位？不妨听笔者娓娓道来。
来源丨医学界内分泌频道
二甲双胍，被UKPDS挑出的“千里马”
在古埃及和中世纪的欧洲，对于多尿、呼气中有甜味等糖尿病症状，将法国紫丁花（又称山羊豆）当茶饮可改善症状。1927年，Muller等的研究发现，从该植物中提取的山羊豆碱可显著降低糖尿病患者的血糖。直到1957年，法国糖尿病学家Jean Sterne将山羊豆碱经化学方法即得到二甲双胍，通过实验研究证实能够有效地控制糖尿病患者的血糖。从此，二甲双胍就开始正式被应用于临床，并被命名为“Glucophage（格华止）”。
另外两种双胍，包括苯乙双胍和丁双胍，因与乳酸酸中毒相关的不良反应，在20世纪70年代退出市场，仅二甲双胍保留下来，成为最常用的处方药之一。 二甲双胍分别于1958年在英国，1972年在加拿大，1995年在美国被批准用于治疗2型糖尿病。
二甲双胍奠定其在糖尿病治疗中的地位，是缘于里程碑式的英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）。UKPDS研究证实，对于新诊断、超重2型糖尿病患者，二甲双胍、磺脲类和胰岛素均能有效地降低糖化血红蛋白（HbA1c），降糖作用相似，且均能使糖尿病并发症危险性下降。更引人注目的是，以心肌梗死为主要终点事件的发生率显著降低，证实二甲双胍作为唯一具有心血管保护作用的降糖药物的地位不可动摇。在UKPDS以前的欧洲和国际糖尿病联盟（IDF）指南中， 二甲双胍并没有作为一线治疗药物。此后的每一个指南中，二甲双胍都作为一线推荐药物。
UKPDS似乎成为二甲双胍的伯乐，而这并非偶然，因为二甲双胍本身就是“千里马”。
四大优势，无愧于降糖治疗“基石”
到目前为止，欧洲糖尿病研究协会（EASD）、美国糖尿病学会（ADA）、美国临床内分泌医师协会（AACE）、国际糖尿病联盟（IDF）、美国医师协会（ACP）以及中华医学会糖尿病分会（CDS）等学术机构的2型糖尿病诊疗指南，均推荐二甲双胍作为2型糖尿病的一线、全程和基础治疗药物。之所以作为降糖治疗的“基石”，是因为二甲双胍具备四大治疗优势：
1
单药降糖疗效显著
二甲双胍通过直接抑制肝脏的糖异生及糖原分解、提高外周组织（肌肉、 脂肪）对葡萄糖的摄取和利用、减少小肠内葡萄糖吸收、激活磷酸腺苷依赖的蛋白激酶（AMPK）途径、升高胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平等机制，降低餐前和餐后高血糖，减轻胰岛素抵抗。
二甲双胍单药治疗能使2型糖尿病患者HbA1c下降1.0%-2.0％（去除安慰剂效应后），可使中国新诊断2型糖尿病患者HbA1c降低1.8%（可能含安慰剂效应），且不受体重影响。中国人群中的研究显示，2000mg/ｄ二甲双胍的疗效与1000mg/ｄ二甲双胍联合二肽基肽酶4（DPP-４）抑制剂的疗效相当。我国的MARCH研究显示，在新诊断的2型糖尿病患者中，二甲双胍（1500mg/d）的降糖疗效和阿卡波糖（300mg/d）相当。
以二甲双胍作为一线治疗的患者，加用第二种口服降糖药或需要联合胰岛素治疗的时间最晚，今后需调整治疗方案的可能性也最低，具有极佳的成本效益比。
2
“百搭”联用疗效亦佳
单用二甲双胍血糖控制不佳的患者，加用其他降糖药后可进一步获得明显的血糖改善。作为“百搭款”，二甲双胍可以与磺脲类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、GLP-1受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂等任何一种降糖药联用。
3
减重护心
对于体重和心血管的影响，一直是指南降糖治疗中关注的焦点。二甲双胍具有减轻体重的作用，机制可能包括抑制食欲、改善高胰岛素血症、降低基础胰岛素和负荷后胰岛素水平和增加瘦素敏感性。
二甲双胍通过直接或间接作用，发挥心血管保护效应。这些作用如改善胰岛素抵抗，减轻高胰岛素血症和非酒精性脂肪肝，改善血脂异常，减重等。正如上文所说的UKPDS研究结果显示，使用二甲双胍的肥胖2型糖尿病患者的全因死亡风险相对下降35％，心肌梗死风险下降39％，10年随访显示使用二甲双胍治疗带来的大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应，且其降低死亡和心肌梗死的作用优于磺脲类和胰岛素。SPREAD是一项在中国进行的多中心随机双盲安慰剂对照研究，它提示对于有冠心病病史的2型糖尿病患者，与格列吡嗪组相比，二甲双胍组的主要终点事件发生风险降低46％。
4
耐受性好，安全性高
胃肠道反应是二甲双胍最常见的不良反应，常见于药物治疗的早期，绝大多数患者可以耐受小剂量起始，逐渐加量可减少胃肠道反应。目前中国已经上市格华止®XR（缓释片），对于有胃肠道不适反应的患者可以选择使用。
二甲双胍并无肝肾毒性，通常估算肾小球滤过率（eGFR）≥60ml/min•1.732无需减量，eGFR在45-59ml/min•1.732时减量，＜45ml/min•1.732禁用。FDA早已将eGFR＜30ml/min•1.732列为二甲双胍禁忌症。
研究显示长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平的下降，在此类患者中适当补充维生素B12即可。对于充血性心衰患者，如果肾功能正常、心衰病情稳定，二甲双胍依然可用。此外，二甲双胍的低血糖发生率低，长期应用不增加乳酸酸中毒风险。
可以说，二甲双胍兼具良好的耐受性和安全性。
总结
综上，二甲双胍单药或联合治疗，降糖疗效可靠，具有更佳的效益成本比，能减轻体重，具有心血管保护效应，同时耐受性、安全性良好，虽历经六十载风雨，仍宝刀不老，弥足珍贵，理应成为2型糖尿病患者降糖治疗的一线用药。
参考文献
1.RJ Dowling,PJ Goodwin,V Stambolic.Understanding the benefit of metformin use in cancer treatment.BMC Medicine.2011 , 9（1）:1-6.
2.Gale EA.Glucose control in the UKPDS: what did we learn? Diabet Med. 2008, 25：9-12.
3.UK Prospective Diabetes Study(UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2diabetes（UKPDS 34）. Lancet, 1998, 352(9131):854-865.
4.母义明,纪立农,宁光等.二甲双胍临床应用专家共识2016年版.中国糖尿病杂志,2016,24（10）:871-884.
5.American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2018. Diabetes Care. 2018, 41(suppl 1):S1-S159.