难受！高脂饮食不仅加速糖尿病，更会促进前列腺癌转移！

前列腺癌

PTEN是人类癌症中最常见肿瘤抑制基因（TSG）之一，其常常发生突变或缺失，而PML是存在于非转移前列腺肿瘤中的肿瘤抑制基因。科学家们发现，在同时缺乏PML和PTEN两种肿瘤抑制基因的转移性前列腺癌中同时有大量脂肪产生，这两个TSG与脂质的共同作用，或许是前列腺癌转移的元凶。

我们知道，前列腺癌是出了名的“懒惰”，因为其生长缓慢，而且自我供给。但我们不能因为它“懒”就将其忽视，因为对相当多的男性患者来说，前列腺癌一旦转移，结果往往是致命的。

近日，贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）癌症研究中心的研究人员利用小鼠模型，揭示了影响前列腺癌转移的遗传机制，并指出西方的高脂饮食是影响前列腺癌转移的关键环境因素。这些研究成果分别以《An aberrant SREBP-dependent lipogenic program promotes metastatic prostate cancer》为题发表在1月15日的《Nature Genetics》上。

文章第一作者、BIDMC癌症研究中心和癌症研究所所长Ming Chen博士和研究员Pier Paolo Pandolfi博士共同指出：“过去，虽然我们普遍认为西方饮食可以加快前列腺癌的进展，但是脂质代谢与前列腺癌是否存在关联性仍旧缺乏直接的证据。我们研究相关的流行病学数据后发现，美国的转移性癌症（包括前列腺癌）的死亡率明显高于低脂饮食的国家。在亚洲国家，10％的男性受前列腺癌影响，而这个数字在美国却达到了40％，所以我们认为，环境与遗传的共同作用是引发强转移性、致命性疾病的罪魁祸首。”

在Pandolfi博士看来，癌症的转移阶段是影响患者治疗和预后的关键，这项研究的成果解释了前列腺癌转移的遗传机制，同时还指出环境因素可以促进原发癌向晚期转移癌的发展。

PTEN是人类癌症中最常见肿瘤抑制基因（TSG）之一。在原发性前列腺肿瘤中，PTEN常因部分缺失而失活，从而导致磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）-AKT途径的异常激活。科学家们怀疑，PTEN的完全缺失是否与转移性前列腺疾病有关？以往的动物研究表明，仅仅是PTEN的缺失并不足以触发前列腺癌的转移。因此，Pandolfi及其同事试图找出一种可能与PTEN协同作用，共同驱动前列腺癌转移的肿瘤抑制基因或者通道。

晚期转移性前列腺癌中PML和PTEN共同缺失

通过对基因组数据的分析，Pandolfi及其同事注意到了非转移性前列腺肿瘤中存在的肿瘤抑制基因-PML。数据显示，约1/3的转移性前列腺癌患者缺乏PML，另外，约20％的转移性前列腺癌同时缺乏PML和PTEN两种肿瘤抑制基因。同时研究人员对比了同时缺乏PTEN和PML的前列腺癌与仅缺乏PTEN的前列腺肿瘤，他们发现转移性肿瘤中产生了大量的脂质，从而确定了在同时缺乏PTEN和PML的前列腺癌中，细胞生产脂肪的机制更加活跃。

PML缺失导致PTEN-肿瘤转移至淋巴结

研究人员发现，PML缺失会重新激活PTEN-细胞中的MAPK信号传导途径。一旦PML和PTEN同时缺失，肿瘤细胞的胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP)依赖性脂肪生成程序就会过度激活，从而导致脂质生成程序快速运转。

PML丢失触发PTEN-细胞中的MAPK重新激活

Pandolfi补充说：“我们发现PML和PTEN就好像前列腺癌的脂质生成开关一样。那么，或许我们可以找到或发明一种药物来阻止这个开关的运行，这就可能遏制前列腺癌的转移甚至治愈转移性前列腺癌。这是这项研究最大的意义。”

另一方面，高脂饮食（HFD）的影响也不容忽视。研究人员发现HFD会驱动肿瘤的转移性进展并增加前列腺肿瘤中的脂质丰富性，膳食脂质可直接影响前列腺癌细胞的增殖和转移。

HFD驱动前列腺癌小鼠模型的肿瘤转移进展并增加前列腺肿瘤中的脂质丰度

目前，研究人员正试图将“脂肪抑素”用于治疗肥胖症。Pandolfi及其同事利用实验室小鼠对这种分子进行了测试。Pandolfi 说：“脂肪抑素不仅极大地阻断了脂肪的生成，还实现了肿瘤的消退，并且没有转移迹象。”

这些发现也有助于解决长期存在的科学难题。多年来，研究人员一直面临着建立小鼠转移性前列腺癌模型方面的困难，导致该疾病的实验室研究停滞不前。转移性前列腺癌中脂质产生的问题给了Pandolfi一个提示。

事实证明，实验小鼠的食物以蔬菜基础，属于低脂素食饮食。因此，当Pandolfi及其同事在实验动物的饮食中增加饱和脂肪含量时，就顺利创建了转移性前列腺癌的动物模型。

这些发现可使转移性前列腺癌的小鼠模型更准确、更有预见性，从而加快转移性前列腺癌治疗药物、方法的研发。此外，医生还可以通过筛选出同时缺乏PTEN和PML的早期前列腺癌患者，提高患者对转移性前列腺癌的预见性。这些患者可以通过用脂质阻断药物或饮食控制来防止前列腺肿瘤的恶化和转移。就如同Pandolfi所言，数据是最具有可信度的，这些研究数据就是说服大众改变饮食习惯最好的证据。