十周年特辑-APSB期刊编委/学术顾问带你把握目前中医药研究现代化发展方向-TCMIP
【写在前面】：《药学学报》中英文刊青年编委许海玉研究员、《药学学报》英文刊学术顾问刘昌孝院士等在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B，IF11.413）2021年6期APSB创刊十周年特刊上发表综述，对中药整合药理学的最新进展进行了总结，重点介绍了其主要研究内容、数据来源和方法，以及在中医药研究领域中的应用、面临主要挑战和未来的发展方向。
【期刊简介】
图片源自 Acta Pharmaceutica Sinica B 官网
杂志主页链接
（网址https://www.journals.elsevier.com/acta-pharmaceutica-sinica-b）
【接收范围及审稿周期】
APSB是双月刊，发表重要的原创文章，快速的交流信息以及对药物科学各个领域（包括药理学，药物学，药物化学，天然产物，生药学，药物分析和药代动力学）的最新进展和高质量综述 。
《药学学报》英文刊Acta Pharmaceutica Sinica B创刊于2011年，由中国药学会和中国医学科学院药物研究所共同主办，由《药学学报》编辑部和Elsevier联合出版，双月刊，主编：蒋建东。是我国首部被SCI收录的药学综合性学术期刊！
比较难中，一般录用周期为2~4个月。本期刊为OA期刊，但未说明版面费（可能免费），仅提及需要纸质版时需要额外费用。
【题目及作者信息】
A comprehensive review of integrativepharmacology-based investigation: A paradigmshift in traditional Chinese medicine
【摘要】
在过去的十年中，中医药 (TCM) 广泛采用系统生物学及其各种数据集成方法来促进其现代化。因此，基于中西医结合药理学（TCMIP）被提议作为中医范式的转变。本综述重点介绍这一新概念以及 TCMIP 的主要研究内容、方法和应用。首先，TCMIP 是一门跨学科的科学，它可以通过整合来自多个学科和技术以及体内不同 PKePD 过程的知识，建立定性和定量的药代动力学-药效学 (PK-PD) 相关性。接着介绍了TCMIP的主要研究内容：中药配方的化学性质和ADME/PK概况；确定活性物质的三种形式和三种作用方式；建立定性PK-PD 相关性；以及建立定量PK-PD相关性等。之后，我们总结了TCMIP现有的数据资源、计算模型和实验方法，并强调了数学建模和实验方法的迫切建立。最后，我们进一步讨论了 TCMIP 在改善中药质量控制、阐明中药作用的分子机制和发现潜在新药，尤其是中药相关组合药物发现方面的应用。
【前言】
中药是祖国医学的瑰宝，具有个性化、整体观、多成分协同等特点。近20年来，系统生物学及多组学数据整合方法广泛应用于中药研究，促进了中药现代化和国际化发展，一些创新概念和方法相继提出，用于系统鉴定活性成分，揭示中药对病或证治疗的分子机制，如中药网络药理学、中药系统药理学、方剂组学、中医方证代谢组学等。但是，当前研究存在中药化学表征不清晰、体内药物代谢研究不深入、多成分与靶点之间协同作用不清楚等，特别是，缺乏“中药化学-体内代谢-网络靶标-生物效应”等多维定量关联以及体内、外药理学评价时活性成分相关性较差，这些问题导致中药复方药理学研究水平整体偏低，难以获得高质量、可靠的实验证据体系。
为此，我们提出并开发了一种基于药理学的综合研究策略，即中医(TCMIP)的范式转变，这可能为中医药的现代化和国际化注入新的活力。本文综述了TCMIP的概念和常规研究策略，并总结了它的最新进展。除了TCMIP在中医研究领域的应用、主要挑战和未来方向外，我们还关注TCMIP的主要研究内容、数据资源和方法，这可能导致中医研究的范式转变。
【结果部分】
1.TCMIP的基础研究框架
步骤1：利用LC-MS结合化学数据库对中药化学图谱的系统表征。步骤2：系统鉴定中药的ADME/PK谱，发现中药活性物质的三种作用形式(AP、AM、UAC)。步骤3：综合研究基于三种作用模式(PMTN、PMCGM和CCIs-PMPK)的治疗机制。步骤4：通过多维关联网络和数学建模，建立定性和定量的PKePD相关性。步骤5：通过敲入成分和基因来验证KACs和CMTs。AP：吸收原型；AM：吸收代谢物；UAC：未吸收成分；PMTN：AP和AM与治疗靶点网络的直接相互作用；PMCGM：AP、AM和UAC调节肠。
2.TCMIP和其他药物学的比较
化学材料的基础、活性物质的形式、中药的作用模式、PKePD相关性的多维整合和实验验证。
首先，TCMIP更注重定性和定量分析，以表征中药可靠、准确的化学特征，而TCMNP和TCMSP经常从化学数据库中获取中药化学信息。其次，TCMIP全面阐明了中药的作用机制，包括三种活性物质(AP、AM和UAC)和中药的三种作用模式(PMTN、PMCGM和CCIsPMPK)。特别是肠道微生物群和ADME/pk相关酶/转运体，以及AP和AM的PMTN，是基于PMCGM和CCIs-PMPK的中药的重要作用模式。
3.TCMIP揭示了PMTN在中药成分(AP、AM)与疾病分子靶点之间的作用模式
①：AP或AM作为转运底物，与转运体的结合位点结合，引起构象的变化，完成吸收或排出的过程。②：AP或AM作为配体与受体的结合基于以下三个步骤：受体的初级识别、结构构象的取向和变化，以及物理结合。③：AP或AM被转化为活性成分，通过底物与酶结合来发挥其作用，将底物转化为释放产物。④：AP或AM控制离子通道的“门控”，打开或关闭，影响无机离子的影响。⑤：AP或AM会干扰或阻断细菌、病毒和肿瘤细胞的核酸合成，从而破坏其增殖。PMTN：AP和AM与治疗靶点网络的直接相互作用；AP：吸收原型；AM：吸收代谢物。
4.TCMIP阐明了TCMegut微生物表宿主成分(AP、AM和UAC)PMCGM的作用方法
①：中药成分通过促进有益微生物群的生长或选择性抑制有害微生物群的生长，直接调控肠道菌群的组成。②：中药的成分通过改变胃肠道的pH等中间因子，间接调节肠道微生物群的组成。③：中药的成分通过改变肠道微生物群的组成，间接调节肠道微生物群的代谢。④：中药成分通过增加或降低与肠道微生物群相关的酶的活性，间接调节肠道微生物群的代谢。⑤：肠道微生物群的代谢物进入人体，调节宿主的功能。⑥：中药或肠道微生物群调节宿主的肠道屏障，以防止肠道微生物群或有害物质进入人体。PMCGM：AP、AM和UAC调节肠道微生物群的间接作用；AP：被吸收的原型；AM：被吸收的代谢产物；UAC：未被吸收的成分。
5.TCMIP阐明了CCIs-PMPK的机制
基于转运蛋白的CCIs-PMPK：①：转运蛋白活性或表达的激活或抑制；②：竞争性、非竞争性或变构阻断底物结合站点；③：抑制ATP水解；④：改变细胞膜的完整性。基于酶的 CCI-PMPK：⑤：通过与底物不可逆竞争相同结合位点的不可逆抑制；⑥：通过抑制剂与酶的可逆结合产生竞争性抑制；⑦：非竞争性抑制，通过两个序列结合酶和底物形成底物酶抑制剂复合物；⑧：酶底物复合物结合形成底物酶抑制剂复合物的非竞争性抑制；⑨：通过非竞争性抑制来抑制酶。CCI-PMPK：基于 AP 和 AM 与 ADME/PK 相关酶或转运蛋白作用的成分相互作用的辅助作用。
6.建立定量的PK-PD相关性
首先，设计大量不同质量的中药样品，获得体内外均有显著差异的PK或PD值。其次，所有这些数据进行预处理（数据标准化），以消除不同指标的不兼容由于不同的维度，然后使用所有这些标准化数据构建PKePD相关模型使用机器学习，如神经网络、支持向量机、遗传算法或组合方法。第三，通过PKePD建模，可以对中医进行整体评价，并确定一些与疗效密切相关的定量和定性指标，以阐明整个药物的生物学效应的物质基础。第四，将进行成分的敲除/插入，以验证其生物活性，并确认kac对整体活性的贡献。神经网络：人工神经网络；支持向量机：支持向量机；KACs：关键活动成分。
7.TCMIP的数据资源、计算模型和实验方法
8.利用微流控芯片技术，结合肠道菌群、肠道细胞、肝脏药物酶系统和组织分布，构建IVePK/PDeDCM，模拟药物ADME/PK和药效学过程
IV-PK/PD-DCM是利用在体外获得靶组织或细胞组成和浓度一致的中药给药样本，并更科学地评价中药体外生物活性。IV-PK/PD-DCM：体外PK-PD动态复杂模型。
【总结】
为了克服TCMIP研究领域的上述瓶颈，有必要通过系统地对中医理论古籍和文献进行整理，动态收集著名中医当前临床病历，整理中医综合征、中药配方、中药等基本特征及相关分子特性的总体信息，建立高质量、全面、结构化、生态的大数据中医平台。此外，我们还应开发一系列创新的算法和实验方法，全面研究TCMIP中TCMs(PMTN、PMCGM、CCIs-PMPK)的三种作用模式，如中药相关的ADME/PK虚拟预测模型、中药与肠道微生物群多种成分的高通量预测和相互作用的测定，以及ADME/PK酶或转运体cci的高通量预测和测定。特别是，IV-PK/PD-DCMs将被开发为体外药代动力学和药效学评估和分子机制研究的智能平台。并在中医理论的指导下，系统地揭示了中药配方的活性成分及治疗基础，在分子层面，提高中医的质量控制水平、个性化治疗和精确的临床应用。值得注意的是，TCMIP必须加强与TCMs临床试验的相关性和转化。综上所述，TCMIP仍处于起步阶段，这一领域的进展无疑将引起药物联合发现的概念上的变化，并为中药的现代化和全球化做出重要贡献。
作者简介
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