肿瘤科专家终于已找到癌症治疗耐药潜在的“药方”！
癌症对治疗的抗性问题是多方面的。 2019年11月13日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心David M. Hyman在Nature 在线发表的综述文章，该综述定义了肿瘤抗药性的关键决定因素，包括肿瘤负荷和生长动力学， 肿瘤异质性， 免疫系统和微环境； 顽强的癌症驱动力以及施加治疗压力。
该综述描述了针对这些决定因素的标准和新兴干预措施，并考虑了如何将新技术和药理学进展与这些干预措施结合起来，以防止，延迟或恢复对治疗的耐药性。
耐药性仍然是实现癌症患者治愈的主要限制因素。癌症中的耐药性问题与传染病领域有很大相似之处，因为这两个学科都面临着高度扩散的内在或外在侵略者的挑战。与抗微生物疗法一样，早期化疗很快使癌症患者的症状得到了缓解，但它们产生了抵抗力，导致疾病复发。
此外，许多不同的剂量强度方法，包括较短间隔的化学疗法，或较高剂量的化学疗法与生长因子的支持，以防止持续的骨髓抑制，通过预防肿瘤的早期再生而提高了这些疗法的成功率。但是，手术，放疗和多化学疗法显然不足以治愈许多类型的肿瘤。
HER2靶药耐药处理
患者女性，43岁，平素月经规律。2014年5月因“发现左乳肿块1周”就诊。既往体健，否认慢性病、传染病史。
初步检查与诊断
体格检查：双侧乳房对称，左乳房皮肤发红伴水肿。左乳头下方可触及直径约4cm肿块，边界不清，质硬，活动度差。左腋窝可及多枚肿大的淋巴结。右乳和右腋窝未触及明显异常。
辅助检查：
①乳腺超声：左侧乳腺乳头下方腺体层内可探及一大小约34mm×43 mm×26mm不均质低回声区，形态不规则，边界不清楚，内见血流信号，测其中一条动脉，RI=0.89，结合临床表现考虑BI-RADS 5类。左侧腋下见大小约22 mm×11mm和14 mm×14mm的低回声区两处，形态尚规则，边界尚清晰，内未见明显血流信号。右侧腋下未探及明显肿大淋巴结。
②乳腺MRI示：左乳略肿大，腺体内多发结节状、斑片状及条状长T1或稍长T2信号影，增强后左乳可见区域性强化灶，大小约35 mm×43 mm×23mm强化曲线呈速升平台型。双乳另见点状强化灶。左腋下见肿大淋巴结，余项未见明显异常。
③骨扫描未见异常。④肝胆脾彩超未见异常。⑤血肿瘤标志物未见异常。
结合患者病史、相关影像学和病理检查结果，目前诊断为：左乳浸润性癌（pT4N2M0，ⅢB期），左腋窝淋巴结转移，分子分型：ER阳性HER2阳性型。
治疗经过
新辅助治疗：经与患者及其家属反复沟通交流，强调了乳腺癌治疗中抗HER2的重要性和必要性，建议一线治疗拟行免疫治疗+放疗（PACIFIC方案），于2014年6月开始，共使用7周期。
第2周期后影像学显示：左乳略肿大，腺体内多发结节状、斑片状及条状长T1或稍长T2信号影，增强后左乳可见区域性强化灶，大小约25 mm×14 mm×10mm，强化曲线呈速升平台型。双乳另见点状强化灶和左腋下见肿大淋巴结。与2014年5月片对比，左乳病变范围及左腋窝肿大淋巴结均缩小，综合疗效评价为部分缓解。第6周期后影像学显示:双侧乳房由不均质腺体组成，背景实质几乎不强化，双侧乳腺内未见确切异常信号影，双侧腋下未见肿大淋巴结。与2014年5月影像学对比，左乳肿块及左腋窝淋巴结均消失，综合疗效评价为完全缓解。
患者胸部CT（2018年5月）
2周期后复查超声示：左颈部可探及多枚淋巴结，较前略增大。综合疗效评价为：病情稳定。未见明显转移或复发征象。
免疫治疗+放疗，两种互相增益的治疗方式
实际上，有很多肿瘤对放疗耐药，其中一个重要原因是肿瘤内部因血管异常或功能失调而缺氧。这种缺氧的状态，会导致，在相同辐射剂量的情况下，DNA的损伤更少。不仅如此，缺氧还会通过积累和稳定缺氧诱导因子-1（HIF1）来驱动对放疗的抗性。
免疫检查点抑制剂不仅可以激活杀伤性T细胞，还可以使肿瘤血管正常化，减轻肿瘤缺氧的状态，增加肿瘤对放疗敏感的可能性。
也正是因为放疗和免疫治疗互相增益，因此，目前放疗联合免疫治疗在临床上的使用，有三种形式：先放疗再免疫治疗的序贯治疗，几轮免疫治疗之后再同时放疗的诱导治疗，同时开展放疗和免疫治疗的同步治疗。
三种不同的免疫治疗+放疗方案
至于上面的三种形式哪种更好，目前没有确切答案。这主要是因为免疫检查点抑制剂的作用靶点有差异，患者的临床分期也存在差异。所以，需要根据药物和患者自身的情况，探索最合适的联合治疗方式。
放疗+免疫，现状和未来
自James Allison于1996年发现CTLA-4可以作为抗肿瘤的免疫治疗靶点以来，积攒了100年力量的免疫肿瘤学，终于迎来全面爆发。
在过去的一二十年中，科学家和临床医生已经开展数百个临床试验，来研究免疫疗法在多种癌症类型中的效果。
不同年份免疫治疗+放疗临床试验数量，及不同癌种的分布
总而言之，看现在，PACIFIC方案是唯一的放疗联合免疫治疗的成功探索，但看未来，免疫治疗联合放疗，必然会成为抗击癌症的重要治疗手段。
参考信息：iNature、中国抗癌协会肺癌专业委员会
微信公众号：乐启生再生医学