Nature | 霍乱毒素可帮助病原体向宿主汲取营养

撰文 | Katherina
责编 | 兮霍乱是由霍乱弧菌导致的一种致命性肠道细菌感染，引发感染的霍乱毒素(Cholera toxin, CTX) 是霍乱弧菌分泌的一种蛋白复合物。但是，CTX如何帮助细菌病原体在肠道中生存并且维持较高的肠道病原体量，造成严重腹泻，其机制尚不清楚。2019年8月1日，哈佛大学医学院John J. Mekalanos教授的实验团队在Nature杂志上发表研究论文Cholera toxin promotes pathogen acquisition ofhost-derived nutrients。因为体内的细菌需要铁来维持生存，他们发现CTX通过影响宿主的代谢降低宿主肠壁铁的含量，从而帮助霍乱弧菌从宿主细胞汲取血红素，L-乳酸和长链脂肪酸(LCFAs)等营养供给。研究人员首先准备了两种霍乱弧菌菌株，野生型(WT)和不产生CTX复合物的突变株(△ctx)。通过比较这两种菌株的基因表达发现，WT型中有243个基因表达水平上调，其中101个基因特异性来源于回肠样本，118个基因特异性来源于盲肠样本 (图1)，这意味着CTX引起的肠道环境的变化促进那些致病基因表达水平的提高。大部分铁元素在宿主体内都络合成卟啉形式的血红素。通过测定实验中兔子回肠和盲肠样本中的血红素浓度，他们发现感染WT菌株的兔子肠道样本中有更高浓度的血红素，回肠中的血红素浓度比盲肠中的浓度更高 (图2)。该结果与RNA测序结果所显示的“回肠中消耗血红素的基因表达水平高于盲肠中的基因表达水平”结果一致。这意味着，霍乱弧菌感染会引起CTX调控肠腔内血红素的水平升高。铁元素对细菌代谢至关重要。当WT型霍乱弧菌感染兔子肠道（尤其是回肠感染）后，与三羧酸循环，L-乳酸和长链脂肪酸代谢相关的基因表达水平都显著提高。CTX的分泌导致这些霍乱弧菌代谢旺盛，从而更多的从宿主肠道汲取铁来维持生长，这需要依赖CTX来增加小肠腔内的LCFAs和L-乳酸。有相关研究表明，细菌需要通过一种外膜转运蛋白FadL来获取外源性LCFAs. 为了探究是否获取外源性LCFAs可以帮助霍乱弧菌在肠道中的繁殖生长，研究人员用1：1的WT型霍乱弧菌和FadL突变株感染小鼠。WT型感染的菌株能在肠道内保持很高的菌量，而FadL突变株细菌由于缺少获取外源LCFAs的能力无法维持生存。进一步他们发现，若没有CTX分泌，就算从外源获取LCFAs，霍乱弧菌也无法维持生存 (图3)。由此说明CTX对霍乱弧菌在宿主肠道生存繁殖的重要意义。此项研究向我们揭示了为什么在霍乱病人的排泄物中能够发现大量的霍乱弧菌，这是由于霍乱弧菌导致许多致病基因表达水平的上升，霍乱弧菌从宿主肠道内汲取血红素，LCFAs和L-乳酸等能量来维持很高的生长繁殖水平。这为研究微生物毒素如何通过重塑宿主和微生物的代谢来增强病原体的生长并促进其自身的传播提供了一份具有代表性的范例。原文链接：