等你等了好多年！口服胰岛素还有戏吗

作者| 周亦川

来源| 搜狐健康

糖尿病是一种全球性的疾病，困扰着无数的患者，其中绝大部分是2型糖尿病。此类患者在疾病早期可通过口服降糖药控制血糖，但当疾病发展到一定阶段，降糖药不能得到理想的控糖效果，就需要使用胰岛素治疗。胰岛素虽然有着良好的治疗效果，但不尽如人意的是，需要通过皮下注射进入体内。

虽然注射的器具越来越精巧，以至于就像一只笔一样不引人注意，但繁琐的注射步骤，打乱了正常的生活，还是让很多人因为麻烦而难于坚持。我们不禁要问，把胰岛素做成口服药，不就能解决这个问题了？

据美国Medscape网站报道，在2017年美国糖尿病协会召开的研讨会议上，来自于德国美因兹公司首席执行官Leona Plum-Mörschel发布了一种用于治疗2型糖尿病的口服基础胰岛素药物的2a期临床研究成果，可以与注射用的甘精胰岛素产生等同的控糖作用，这也是八篇学术董事会重点推荐文章之一。文章评论，在100年的口服胰岛素研究过程中，这项成果是第一次证实口服基础胰岛素可以安全控制2型糖尿病患者的血糖。

共有50名2型糖尿病患者参与了此项2期临床试验，他们的糖化血红蛋白在7%~10%左右，经口服二甲双胍或其他降糖药治疗不能得到良好的控制，但并未进行胰岛素治疗。实验经过8周的口服胰岛素与注射用甘精胰岛素双盲对比实验发现，两组的血糖值、糖化血红蛋白下降程度基本相同，发生低血糖次数均处于很低的水平，并没有严重事件的发生。

从理论上说，口服胰岛素有着太多的优势：使用简单，病人的依从性好，不必使用针或其他形式的注射器；不会有疼痛，以及避免可能出现的创口污染问题；口服胰岛素可模拟体内内源性胰岛素分泌，血糖的变化更加平稳；不发生持续外围高胰岛素血症，这与神经病变以及视网膜病变有关；并且，发生低血糖症以及体重增加的可能性也会降低。

都说发明一种有效的药物分子非常难，为什么把它“吃下去”反而更难呢？简单来说，这是因为我们的身体“不欢迎”这种外来的蛋白质。

其实，自1922年胰岛素被证实可用于治疗糖尿病以来，它的口服制剂就是各大医药公司瞩目的焦点。由于胰岛素是一种蛋白质大分子，进入消化道后第一道难关就是胃部，强酸性环境会直接将蛋白质降解成小分子的氨基酸，失去药效；第二关就是肠道，厚厚的肠粘膜影响药物大分子的吸收。这是口服胰岛素研究中两道最大的难关。

据介绍，Plum-Mörschel组使用的方式就是将胰岛素套上肠溶外壳，安全透过胃部后在十二指肠释放，同时胶囊中含有促进生物吸收的物质。为了保证足够量的吸收，口服药用量远大于注射用量。有意思的是，2016年11月，诺和诺德公司取消了此项口服胰岛素的的研发，理由就是这种治疗方式需用的胰岛素用量过大。但是，Plum-Mörschel没有放弃，她非常有信心此项研究可以得到成功。

美国糖尿病协会会长之一，范德比尔特医学院的Alvin C Powers教授评论，口服胰岛素已经研究了很多年，这项成果告诉我们，胰岛素通过口服吸收是很有希望的。但是，他也指出，如果这项成果想与皮下注射的胰岛素相提并论，还需要很多的努力。这是一项初步的研究，但在试验后给了我们很多希望，也许将来我们可以用口服胰岛素取代目前的基础治疗方式。

值得一提的是，2016年9月，Oramed公司发布在2型糖尿病患者中开展的口服胰岛素胶囊ORMD-0801的Ⅱb期临床试验，成功到达主要终点，可降低夜间血糖，同时安全性良好。

另外，除了通过胶囊外壳保护蛋白质分子，还有一种新型的制剂方式，称为固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles），也就是纳米分子医学技术。由于它们具有良好的耐受性，生物降解性，大规模生产的可能性，以及自身的生理脂质性质抑制了药物的急性和慢性毒性。并且，这种制剂可与胃肠道液体接触，保护胰岛素免于降解并改善其吸收。

口服胰岛素的有效吸收一直是有趣并且充满希望的研究领域。有些研究取得了一些积极的成果，还有一些研究处于更高一层的阶段。然而，尽管科学家们自20世纪80年代以来作出了非常大的努力，但口服胰岛素似乎病没有进展，因为口服制剂的吸收与皮下胰岛素注射途径相比，没有显示出明显的临床优势。另外再加上药物生产的研发成本问题，有不少公司在最初的阶段就放弃了。如果这些有失败经验的公司能够发布这些研究失败的原因，那么也将为后续药物的研发提供不少助力。

有哪一家公司能够摘下口服胰岛素的桂冠，真正让其走向市场，相信这将是万众瞩目的重要时刻。

参考文章：

1. http://www.medscape.com/viewarticle/882211

2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3737653/

3. http://www.healthline.com/health/type-2-diabetes/oral-insulin#introduction1

4. http://www.sohu.com/a/114389070_456026