抗菌药物 | 酶抑制剂那些事儿
我们先看一个病例。
男性患者，68 岁，因「颅脑外伤、全身多处骨折」入住 ICU，入院 2 周后出现发热，体温最高 39℃，血白细胞 16.3*10^9/L，中性粒细胞 92%，ALT 42U/L，AST 50U/L，肌酐 150umol/L，尿白细胞 1467/ul，胸部 CT 示左肺炎症，予哌拉西林/他唑巴坦 4.5 gq8 h 静滴治疗 3 天，未见明显改善。
痰培养示鲍曼不动杆菌，尿培养示肠球菌，遂改为头孢哌酮/舒巴坦 3 g q8 h 静滴治疗 5 天，体温较前下降，波动于 37.8-38.3℃，复查血白细胞 12.1*10^9/L，中性粒细胞 88%，肌酐 510 umol/L，尿白细胞 1200/ul，继予头孢哌酮/舒巴坦 3 gq8 h 静滴治疗。
以上病例的治疗措施中有什么错误及不足之处？
有的读者可能已经发现，治疗过程中虽然都使用了 β-内酰胺类的抗生素，但是配伍的酶抑制剂却有所不同。这两组酶抑制剂难道是随便选择的吗？
实际上，临床上许多医生觉得酶抑制剂是比青霉素、头孢菌素高级，但是又比不上碳青霉烯的一类抗生素，这种认识是比较片面的，说明对酶抑制剂不够了解。
克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦
目前国内有三种 β-内酰胺酶抑制剂，分别为克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。这三者与 β-内酰胺酶的结合都是「自杀式」，即不可逆、竞争性的。酶抑制剂与底物竞争酶的活性部位，使 β-内酰胺酶失活的同时自身结构也被破坏，酶的活性不能恢复，就像一支「敢死队」，冲在抗菌战场的最前线。
克拉维酸是最早应用于临床的 β-内酰胺酶抑制剂，其抑酶作用较强，抗菌活性较弱，可抑制主要由肠杆菌科产生的超广谱β内酰胺酶，也对部分肺炎克雷伯菌产生的 KPC 酶具有抑制作用。但其易诱导头孢菌素酶即 AmpC 酶的产生。克拉维酸基本不能透过血脑屏障，所以凡是含有克拉维酸的复合制剂不适宜中枢神经系统感染。
舒巴坦于 1978 年合成，是国内与β-内酰胺类药物配伍品种最多的酶抑制剂。其抑酶作用稍弱，抗菌活性强，其中值得注意的是舒巴坦对不动杆菌有抗菌活性，对多重耐药、广泛耐药及全耐药的不动杆菌感染时是重要的选择。目前舒巴坦用量我国推荐剂量是 4 g/天，国外推荐是 6 g/天，甚至是 12 g/天，分 3-4 次给药。可抑制超广谱β内酰胺酶，对部分头孢菌素酶即 AmpC 酶具有一定的抑制作用，但对 KPC 酶没有作用。
他唑巴坦于 1980 年在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环合成，其抗菌谱及抑酶谱与舒巴坦相似，但抗菌作用微弱，而抑酶作用较强。舒巴坦与他唑巴坦均可透过血脑屏障，故可用于中枢感染。
从以上特点可以看出，除舒巴坦对不动杆菌具有很强的抗菌活性外，其他两个 β内酰胺酶抑制剂只有微弱的抗菌活性，其抗菌作用主要取决于其配伍的β-内酰胺类抗生素的抗菌谱和抗菌活性。通过抑酶作用，保护配伍药物不被水解，恢复其抗菌活性，也算是间接扩大抗菌谱吧。
常见的 β-内酰胺类/酶抑制剂的药代动力参数如下：
从药代动力参数可以看出，酶抑制剂的半衰期均较短，和β内酰胺类抗生素一样，也需要多次给药；同时三种酶抑制剂均从肾脏清除，故肾衰患者需注意调整剂量。
经过以上的一点介绍，大家对酶抑制剂的认识有没有加深一些呢？对文章开头的病例的错误及不足可以解答了吗？如果想知道答案，或者想对酶抑制剂有更深一步的认识，更多精彩内容，敬请关注丁香公开课：
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