贝伐珠单抗的 4 大常见不良反应，如何应对？
以贝伐珠单抗为代表的抗肿瘤血管生成药物越来越广泛的运用到临床，特别是随着国家医保政策的大力实施，会有越来越多的患者及瘤种使用到该类药物，如肺癌、结直肠癌、宫颈癌等等。
在传统化疗方案的基础上，加上抗肿瘤血管生成药物，不仅延长了 PFS，甚至取得了 OS 的延长，其治疗也从一线推进到二线甚至是三线或者是维持治疗，成为医生肿瘤治疗「工具箱」中的一个重要武器。然而，其副作用也不容忽视。
近日，来自华中科技大学同济医院的张莉教授为我们系统盘点了贝伐珠单抗的常见 4 大不良副反应，现总结如下。
1
高血压
不同的临床研究中，3 级以上的高血压（指 ≥ 180 mmHg) 发生率是不一样的。从中国 SAiL 研究中的 3% 到 E4599 研究中的 7%，中位在 5% 左右，详见下图：
是药三分毒，两者相较取其轻。贝伐珠单抗引起的高血压是可控可治疗的。SAiL 研究中，85% 的高血压得到了解决或者改善，89% 的患者在出现高血压事件后持续贝伐单抗的治疗，只有 4% 的患者需要因此而永久停用。
那么，我们该如何处理这一问题呢？可遵循如下 3 个原则：
1. 在用药前，监测基线血压。对于那些在治疗前就有高血压的患者，开始贝伐治疗前，应将血压控制在 150/100 mmHg 以下；而对于已有高血压并发症的患者（如脑血管意外、肾病等），可能需要更严格的控制血压水平。
2. 用药期间，加强血压监测。对于那些在治疗期间发生高血压或原有高血压加剧的患者，在治疗停止后，仍然应该规律性的监测血压。
3. 处理方式：如果出现了高血压，则根据不同情况采取常规降压药物处理；若患者发生中度以上的高血压（收缩压高于 160 mmHg，舒张压高于 100 mmHg），应暂停抗血管生成药物，并给予降压治疗，直到血压恢复到治疗前水平或者低于 150/100 mmHg 时，方可恢复抗肿瘤血管生成药物；若患者的高血压经治疗 1 个月，仍然未控制好或者发生高血压危象，应永久停用抗肿瘤血管生成药物。
具体到降压药物的选择上，除了维拉帕米、地尔硫卓、CYP3A4 抑制剂是禁忌外，其他药物都可以常规使用。
2
出血
咳血是肺癌特别是肺鳞癌常见的首发症状，大咳血往往是这类患者的致死原因。不同临床研究中的出血发生率是不一样的。在 BEYOND 研究中只有 1%，而 E4599 则是 4.4%。
对于出血副反应的发生，重要的是做好预防工作。谨慎的选择病例是保证用药安全的前提。有以下情况之一者禁忌使用贝伐：
1. 大咳血：3 个月内曾经发生过一次咳血 >2.5 ML 鲜红血液；
2. 肿瘤侵犯大血管：有肿瘤紧邻、环绕大血管的影像学证据；
3. 鳞癌患者：因为肿瘤常常临近大血管，且容易发生空洞；
4. 中枢神经系统出血史。
3
蛋白尿（≥ 3 级）
蛋白尿（≥ 3 级）的发生率在中国的 BEYOND 研究中是 4%，而 E4599 和 SAiL 中都是 3%。蛋白尿的预防和监测，需注意以下要点：
1. 在开始贝伐治疗之前，检测 24 小时尿蛋白定量；
2. 尿蛋白水平在 ≥ 2 g/24 h，推迟抗血管生成药物治疗，直至尿蛋白水平恢复到＜2 g/24 h；
3. 在每次抗血管生成药物给药前 48 小时内，所有患者都应进行尿蛋白试纸检测，如果尿蛋白 2+的患者行 24 h 尿蛋白测定；
4. 患者在终止贝伐治疗后，仍然应每 3 月一次检测 24 小时尿蛋白，直至 24 小时尿蛋白＜1 g。
一旦出现蛋白尿，应循如下原则处理：
1. 在出现蛋白尿后，根据尿蛋白的情况调整贝伐的使用；
2. 尿蛋白 1+～3+ 或 24 小时尿蛋白<2 克，按照预定方案继续给抗血管生成药物；
3. 尿蛋白 4+ 或 24 小时尿蛋白 ≥ 2 g，暂停本次给药计划，推迟给药直到 24 小时尿蛋白<2 克；
4. 4 级蛋白尿（肾病综合征），则永久性的停止抗血管生成药物给药；
5. 针对蛋白尿，一线治疗可使用 ACEI 或 ARB, 二线治疗为非二氢吡啶类钙离子拮抗剂或者醛固酮受体拮抗剂。
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血栓栓塞
血栓栓塞的发生率，见下图：
从上图可以看出，3 级以上的血栓栓塞发生率是不一样的。在 SAiL 研究中达到了 8%，而 ARIES 研究中的静脉血栓栓塞（VTE）发生率则只有 1.6%。
针对血栓栓塞事件，我们同样应遵循「事前预防，事中监测，事后应对」的原则进行处理，具体如下：
1. 首先识别血栓的高危人群：有动脉或静脉血栓栓塞史；年龄>65 岁接受抗血管生成药物与化疗联合治疗的患者；
2. 针对不同性质的血栓采取不同的策略：
（1）动脉血栓：一旦出现任何级别的血栓，均应永久停用抗血管生成药物，并请专科医师协助诊治；
（2）静脉血栓：4 级静脉血栓栓塞发生时，需停用抗血管生成药物；3 级以下静脉血栓紧密监测，并在此基础上，给予低分子肝素 5～10 天。
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本文作者：湖南省第二人民医院肿瘤科 任斗
编辑：汪小鱼 | 题图来源：Shutterstock