自闭症研究重大突破，不同自闭症风险基因，对大脑发育影响相同！

《我的世界，你从未来过》作者东田直树在书中有这样一段关于打招呼的描述：

“见到人的话，仅仅说句“你好”，这到底有什么难的，大家觉得不可思议吧。

我（自闭症患儿）都是看不到人的。

人也成为风景的一部分，闯进我的视线。感觉像山、树木、建筑物、鸟儿等所有的东西同时和我打招呼。

……

为了打招呼，只将人区别对待，真的很累。

对方是谁，不能很快就知道，这也是无法打招呼的一个理由，对于我来说，也许人类不是很有魅力的存在吧。”

虽然作者只是自闭症中的一种典型，不能代表全部，但是从他的文字里，我们也能体会到那种孤独与无助，绝非是来自内心的封闭。

自闭症谱系障碍（ASD）（简称“自闭症”）是一种遗传病，该病起病于婴幼儿期，主要表现为不同程度的社会交往障碍、语言发育障碍、兴趣狭窄和行为方式刻板三组症状，与数百种不同的风险基因有关，但这些不同的风险基因如何在患者身上形成类似的病理，如今仍然是个谜。

近期，美国哈佛大学和麻省理工学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Autism genes converge on asynchronous development of shared neuron classes的研究论文。

这项研究发现，三种不同的自闭症风险基因实际上影响着神经形成的相似方面，以及发育中的人类大脑中相同类型的神经元。通过“脑类器官”的人脑微型3D模型中测试基因突变，研究人员发现每个自闭症风险基因都具有类似的整体缺陷，尽管每个基因都通过独特的潜在分子机制发挥作用。

这项研究得益于实验室完成了人类大脑皮层的类器官模型，通过干细胞生长成3D组织，最终形成与发育中的人类大脑皮层相同类型、相同顺序的细胞。这项新研究中，研究人员建立了不同供体的类器官模型，区别在于它们的供体为不同的3个产生了突变的自闭症风险基因，这三个基因分别被命名为SUV420H1、ARID1B和CHD8。然后，他们使用几种技术分析类器官，以测量这3种风险基因表达的变化。

研究结果发现，不是所有的脑细胞都受到风险基因的影响，而是风险基因都影响了相同的两组神经元：一组是抑制性的γ-氨基丁酸（GABA）神经元，另一组是深层兴奋性神经元。奇怪的是，这两组神经元的作用途径基本不同。

（图1 SUV420H1+/− 基因型诱导GABA能神经元和深层兴奋神经元的异步产生，以及回路活动的变化）

（图2 ARID1B+/−基因型诱导GABA能神经元和深层兴奋神经元的异步产生，以及回路活动的变化）

（图3 CHD8 +/-基因型诱导GABA能神经元和深层兴奋神经元的异步产生，以及回路活动的变化）

研究团队发现，三个风险基因以相似的方式影响神经元，要么加速神经发育，要么减缓。换句话说，神经元在错误的时间发育。当然，并不是所有细胞都受到影响。风险基因影响了相同的两组神经元，一组是抑制性的GABA能神经元，另一组是深层兴奋性投射神经元。这表明这些细胞可能是自闭症患者的治疗靶点。

大脑皮层是以一种非常协调的方式形成的：每种类型的神经元都在特定的时刻出现，而且它们很早就开始连接。如果有些细胞形成得太早或太晚，就可能改变电路的最终连接方式。

除了测试不同的风险基因外，研究人员还利用不同供体的干细胞制造出了类器官。他们想观察类器官的变化如何受到个体遗传背景的影响。对于不同供体的类器官，他们发现神经发育的总体变化是相似的，但严重程度因人而异。这些风险基因的影响被供体基因组的其他部分微调。

令人费解的是，相同的自闭症风险基因突变在患者身上往往有不同的临床表现。研究发现，不同的人类基因组背景可以调控类器官的疾病表型，这表明我们在未来也许可以利用类器官来解析这些不同的遗传贡献，并更全面地了解这种复杂的病理学。

参考文献：

Bruna Paulsen, Silvia Velasco, Amanda J. Kedaigle ，et.al.Autism genes converge on asynchronous development of shared neuron classes[J].Nature volume 602, pages268–273 (2022).