新发现！热议新一代抗抑郁药物的是是非非

近年来，抗抑郁药物，尤其是新一代抗抑郁药物新一代抑郁症药物选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）等的处方率稳步上升。

据估计仅在英国，2019/2020年就有780万患者被开具了至少一种抗抑郁药物。这也意味着，约1/6的成年人在使用抗抑郁药物（女性的用药率高于男性50%）。西方各国的数据与英国的数据大致相同，抗抑郁药物处方率的迅速增长备受争议，特别是关于处方率增加的合理性，影响抗抑郁药物使用的因素，以及如何评价抗抑郁药物的疗效，其在整个医学疗程中的地位以及停药对患者所带来的损害。既往大部分关于抗抑郁药物疗效的证据来源于短期安慰剂对照试验，但这种试验仅片面地注重于患者症状的测量，而不考虑对患者来说最息息相关的影响，例如社交功能和生活质量。人们日渐意识到，抗抑郁药物的戒断反应非常普遍，并且会对一些患者造成严重甚至伴随终生的影响。近期，英国皇家精神科医学院发布了如何以患者可接受的方法停止抗抑郁药物相关指南，相关文章发表于BMJ。我们相信，随着人们逐渐意识到部分患者在停止使用抗抑郁药物时所面临的困境，医生在开具抗抑郁药物处方时会更加谨慎，抗抑郁药物或将被使用于更少的患者和更短的周期。

是是非非：关于抗抑郁药物疗效的热议

许多抗抑郁药物疗效的证据来自持续6-12周的安慰剂对照试验。主要集中在新一代抗抑郁药物(SSRIs和SNRIs)上的研究分析发现，抗抑郁药物和安慰剂之间的差异在汉密尔顿抑郁等级量表(HAMD)上约为2分，但抗抑郁药物和安慰剂之间的差异并不满足最小临床重要性差值的阈值。注：汉密尔顿抑郁等级量表(HAMD)，是一种临床医生评定抑郁程度的量表，用于评估被确断为抑郁症的患者的抑郁程度，范围从0到52分，得分越高表示抑郁程度越严重。例如，英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)曾在2004年的抑郁症管理指南中使用3分差作为其临床重要性的阈值。一项对5000名患者的分析表明，NICE的阈值过于宽松，临床医生检测到的患者状况得到“最小改善”需要在HAMD上有6分以上的变化，而在HAMD上有3分或更少的变化则认为患者“没有变化”。最近的一项综合分析证实，最小临床重要性差值在3到5分之间。

然而，部分学者仍认为SSRIs抗抑郁药物产生的等级量表分数的微小差异构成了一个有价值的效果，并假设提出了一个高反应亚群。但最近的分析发现，抗抑郁药物的反应并没有显著的异质性，而且发表的数据与患者稳定的治疗效果相一致，这表明高反应亚群是不可能的。事实上，尽管早期的分析支持抑郁越严重的人对抗抑郁药物反应越强烈的观点，但是最近的分析发现，在基础严重程度以上，抗抑郁药物的效果是一致的，在轻度、中度和重度抑郁症患者的HAMD上的影响差异小于3分。应注意的是，这些研究的对象均为成年人，对青少年和儿童的研究结果缺乏说服力。最近，一项Cochrane研究发现，与安慰剂相比，抗抑郁药物在临床上没有显著效果，这导致学者们质疑是否应该使用它们，特别是考虑到特定人群，与安慰剂相比，一些抗抑郁药物会增加自杀风险。来自青少年试验的原始临床研究报告的重新分析表明，既往发表的研究报告夸大了其成效（例如将报告外的结论替换为报告的结果），同时低估了其风险（例如将抗抑郁药物组的自杀企图归类为“情绪不稳定”）。在2005-2017年期间，12-17岁青少年使用抗抑郁药物的人数翻了一倍多。

监管：缺乏证据并不是相关数据不存在的证明

2013年以来，欧洲药品管理局(EMA)关于重度抑郁症治疗药物疗效评估的指南要求从双盲、随机和平行组别对照安慰剂试验和活性药物对照组（普遍接受的标准治疗）中获得证据。EMA通常将在接受治疗后比起治疗前标准分数提升50%视为临床相关反应的依据，但这尚未得到实证证明。此外，这些持续时间为6-12周的研究对于抑郁症的临床治疗基本上没有提供任何信息，抑郁症的临床治疗通常需要数月或数年的抗抑郁药物治疗。事实上，对抗抑郁药物的长期研究显示出不良的结果；在抑郁症的序贯治疗(STAR-D)试验中，最初参与研究的4041名参与者只有108人(2.7%)的症状获得缓解，并且在长达12个月的研究结束时没有复发或退出研究。目前还缺乏患者长期使用或不使用抗抑郁药物的结果数据比较，另一项系统研究（24项研究，3901名参与者）发现，接受抗抑郁药物治疗的患者和未接受治疗的患者的结果（包括复发、反复发作、缓解或恢复）没有差异。因此，仍需进一步对长期结果进行研究，缺乏证据并不是相关数据不存在的证明。

尽管这些关于有效性的证据问题重重，但NICE仍推荐抗抑郁药物作为没有从低强度的心理社会干预中受益的无症状抑郁患者和轻度到中度抑郁的患者的一种治疗选择。

长期使用抗抑郁药物的患者产生的不良反应“更明显”

研究人员还发现了一系列使用抗抑郁药物的不良反应，通常长期用药患者比6-12周短期用药患者产生的不良反应更明显。在一组使用抗抑郁药物（平均使用时间约1年）的患者中，64%使用SSRI的患者至少产生了一种不良反应，31%的患者产生了3种或更多的不良反应。大约1/5使用SSRI类药物的患者产生了困倦、口干、大量出汗或体重增加的不良反应。1/4的患者产生了性功能障碍，大约1/10的患者产生了坐立不安、肌肉痉挛、抽搐、恶心、便秘、腹泻或头晕等不良反应。在另一项长期使用抗抑郁药物人群的调查中（使用时间大于3年的患者占62.5%），不良反应率甚至更高，71%的患者产生情绪麻木，70%的患者产生感觉模糊或迷离，66%的患者产生性功能障碍，63%的患者产生嗜睡。

突然或逐渐停药，约一半患者出现戒断反应

除了不良反应，长期使用抗抑郁药物也会使人们在停止使用抗抑郁药时面临戒断反应（abstinence reaction）的风险。SSRIs的戒断反应在文献中已被记载了30余年；2004年，药物安全委员会专家工作组的一份报告指出，所有SSRIs都可能与戒断反应相关，包括一些严重或致残的反应。英国公共卫生局最近发表的一篇研究指出，在17个安慰剂对照试验（6729名参与者）中，研究了戒断反应，如失眠、抑郁、自杀倾向等，这些症状可能会在患者停止使用药物后出现。一项关于抗抑郁药物戒断反应的发生率、持续时间和严重程度的系统研究（24项研究，8737名参与者）发现，在突然或逐渐停止使用不同类别抗抑郁药物的患者中，约有一半经历了戒断反应。受影响的患者比例在随机对照试验组（54%）、队列研究组（53%）和患者调研组（57%）之间仅略有差异。该研究还发现，一些患者产生了持续数月甚至数年的戒断反应。但令人惊讶的是，在这些研究中均发现抗抑郁药的使用时间和戒断效果的严重程度之间存在关联。还有一组患者在停止使用抗抑郁药物后产生神经衰弱的症状，导致失业、残疾甚至自杀。与既往研究相比，抗抑郁药的戒断作用更为普遍、持续时间更长、更为严重。2019年，NICE还更新了其抗抑郁药物指南，提醒人们“尽管在停止或缩减抗抑郁药物时出现的戒断反应可能是轻微或可自控的，但是不同人的经历差异巨大，对一些患者戒断反应的持续时间会更长（有时长达数月或更久），并且更加严重。”

诱导复发的，究竟是“停药”还是“戒断反应”？

对戒断反应的认识也应该改变我们对据称使用抗抑郁药试验具有预防复发功效的看法。一项权威的系统研究发现，随机停止使用抗抑郁药物的患者中有41%复发，而继续使用抗抑郁药物的患者中只有18%复发。这项研究被作为目前NICE使用抗抑郁药物来预防复发指南的根据。然而，包括焦虑、失眠、抑郁和食欲变化在内的戒断反应，都被记录在抑郁量表上，因此这些戒断反应可能会使停止治疗组的复发率明显上升。在这些研究中（包括提供数据的元分析），停止抗抑郁药物的平均时间是5天（对于使用抗抑郁药物数月或数年的患者），戒断反应可能才是这些研究中记录的大多数“复发”的原因。一项对平均接受维持治疗11个月的患者进行的研究发现，突然停止盐酸舍曲林或帕罗西汀5-8天所产生的戒断反应，甚至使19% - 27%的患者在HAMD上增加10分，对许多患者来说足以满足复发的标准。因此，那些被认为能够证明使用抗抑郁药物来预防复发的停药研究存在较高的偏倚风险，因为戒断反应对关于复发的研究具有混淆性，使得这些研究无法被解释。这就导致了关于使用抗抑郁药物来预防复发作用的不确定性。这种由戒断反应对于复发引起的混淆在最近的一项停药研究中被发现，患者被随机分配为持续使用抗抑郁药物治疗或在8周内逐渐停药（前4周剂量减半，接下来4周每两天剂量减半一次，直至停药） ，持续用药组在接下来的12个月内的复发率为39%，而停药组的复发率为56%。在使用包括15个戒断反应（调整后的停药紧急症状和体征[DESS]）量表测量后，停药组的戒断反应相当明显，在停药后12周时几乎是持续用药组的3倍，甚至在停药12个月后仍然存在戒断反应。由于短期内快速减量而引起明显的戒断反应并不令人惊讶，这与目前对长期用药患者（研究中的患者使用药物时间大于2年的）慢速减量治疗的指导意见不一致。然而，研究人员忽略了戒断反应会记录在用于检测复发的量表（rCIS-R）上的可能性，从而不自然地提高了停药组中检测到的复发水平。这是一个显而易见的问题，因为rCIS-R测量了抑郁情绪、快感缺乏、抑郁思想、疲劳、注意力丧失和睡眠障碍等公认的抗抑郁药物的戒断效应，研究中使用的戒断量表确实测量了困惑或注意力难以集中，脑雾、健忘或记忆问题，睡眠困难、失眠，疲乏，同时其他权威来源也确认了快感缺乏，抑郁的想法和情绪是戒断反应的主要症状。复发与戒断反应的概念，由于在研究中情绪和焦虑的症状与戒断反应呈现出强相关性，并且停药组的复发情况几乎只发生在停药12周内，这也是戒断效果最明显的一段时间而被混淆。认识到抗抑郁药效果的不确定性以及其戒断反应对患者的影响非常重要。尽管抗抑郁药物可能对一些患有严重抑郁症的患者有作用，但广泛长期地使用抗抑郁药物可能是不合适的。重要的是，在使用抗抑郁药物时，临床医生和患者应共同决策，并讨论、权衡短期和长期用药的危害和成效。

停止使用抗抑郁药物的“得与失”

停止使用抗抑郁药物的过程对一些患者来说是非常困难的，因为戒断反应会对他们的生活和工作产生不同程度的影响。然而，大多数困难发生于迅速停用抗抑郁药物的患者，而那逐渐停药的患者通常可以接受戒断反应的影响。因此，应当告知患者停药的风险，特别是快速停药可能造成的相关问题。值得注意的是，即使是逐渐缩减药量，因为戒断反应太强烈或对工作/生活造成了影响，有些患者可能无法停止使用抗抑郁药。考虑使用抗抑郁药物治疗的患者应该意识到这种可能性，也不应强制患者停用抗抑郁药物，但应支持准备好接受这一过程的患者停药。

临床医生应该如何帮助患者缩减和停药？

临床医生应该如何帮助患者缩减和停止使用抗抑郁药呢？首先，目前缺乏有效证据来回答这一问题；在最近Cochrane的一项研究中，仅有33个关于抗抑郁药物停用的随机对照试验被囊括其中，这些试验中大多数信息不充分，因为其中大多数突然停药或在不到4周的时间内停药，只有一个试验测量了戒断反应，而且戒断反应与复发的检测易产生混淆，使得部分数据存在很高的偏倚风险。有观察性试验发现，在几个月的时间内逐渐缩减抗抑郁药的用量，而且将剂量缩减到远低于临床实践中使用的剂量，通常比在几周内逐渐缩减到目前可用片剂配方的25%或50%的效果更好。特别值得关注的是，一项观察性研究发现，将剂量在几个月内降低到临床使用剂量的0.5%（例如，0.1毫克帕罗西汀和1毫克文拉法辛），可帮助一组患者中的大多数（71%的患者）停止使用抗抑郁药。但这组患者中2/3的人无法用常规方法停止使用抗抑郁药。英国皇家精神科医学院最近发布了关于如何停用抗抑郁药物的最新指南建议：在4周内逐渐缩减抗抑郁药物。但这仅基于一项试验表明突然停止抗抑郁药物会导致显著的戒断反应。因此，专家小组一致认为，4周是逐渐缩减抗抑郁药物的合理期限。根据英国皇家精神科医学院指导，建议患者应该首先进行一次缩减测试，如果患者既往有停药困难，则最小可仅缩减当前抗抑郁药剂量的5%；如果是处于戒断反应低风险的人群，最大可缩减当前抗抑郁药剂量的25%-50%。在随后的2-4周内，可通过使用诸如DESS戒断反应检查表来监测其戒断反应，并根据这一过程的耐受性进行后续抗抑郁药物的缩减。正如最近的一篇论文所概述的，抗抑郁药的剂量与其对血清素转运体的影响之间的关系呈双曲线相关。换言之，与质量作用定律一致，小剂量的抗抑郁药对目标受体的作用显著增加，然后在接近临床使用的剂量时趋于平缓。事实上，抗抑郁药的剂量与无数的细胞效应和临床效果之间的关系正是这种双曲线关系。这也表明，减量应按双曲线模式进行，即随着总剂量的降低，缩减剂量需要越来越小，以便对靶受体产生最少的戒断反应（和其他生物过程）。这个过程可以粗略地用指数衰减来表示，例如最近缩减剂量的10%，这样缩减剂量就会越来越小。完全停用抗抑郁药物前的最终剂量应该非常小，以防止受体承受的剂量超过先前耐受的剂量。这就意味着，基于对在停药过程中有明显戒断反应的患者考虑，大多数的抗抑郁药需要将剂量缩减到小于0.1毫克。

实际考虑：剂量的逐渐缩减以及停药前最终剂量需药理学专家的指导

剂量的逐渐缩减以及停药前最终剂量需要在药理学专家的指导下进行，同时还需要使用一种不同于常规药片配方的新型药物配方。一些可能使用的配方包括液体版本（可用于绝大部分的SSRIs，以及除度洛西汀外的SNRIs，在英国，有些作为“特殊药”）。由于目前这几种解决方案都比较难以实现，许多患者不得不通过打开胶囊后使用其中的小颗粒，用指甲锉提取出药片的一小部分，并用珠宝称来测量重量，或者碾碎药片将其制成混悬剂。

临床医生应重新审视快速增长的抗抑郁药物处方率与用药广泛性

当前，关于抗抑郁药物的短期和长期使用的成效仍存在各种不确定性，特别是抗抑郁药物疗法和安慰剂疗法之间的临床数据上缺乏显著差异。越来越多的人也认识到长期服用抗抑郁药物可能出现严重而持久的戒断反应。这一认识使人们开始质疑抗抑郁药预防复发的特性，尽管这些特性已在停药试验中得到证实，但也许戒断反应可能才是提高复发率的主要原因。此外，抗抑郁药物可能会造成显著的副作用，而且长期使用的副作用似乎比短期疗效试验的副作用更大。鉴于成效与危害的平衡无法确定，临床医生应重新审视快速增长的抗抑郁药物处方率与用药广泛性，尤其是对于特定患者的最佳方案。

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好医生-吕国良

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