多巴胺神经元介导慢性应激信号以诱导黑腹果蝇的学习缺陷

2021年10月19日，湖南大学生物学院Hongtao Qin及其团队在《PNAS》（IF=11.205）上发表题为“A pair of dopamine neurons mediate chronic stress signals to induce learning deficit in Drosophila melanogaster”的文章，表明慢性压力会导致黑腹果蝇出现戏剧性的学习和记忆缺陷。

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研究简介

压力对认知功能有显著而复杂的影响。一般来说，这些效应在强度和持续时间上遵循倒 U形剂量反应关系。因此，适度的急性压力可以促进学习和记忆，而慢性压力往往会引起有害影响。由于慢性压力引起的学习和记忆障碍与许多神经疾病密切相关，例如抑郁症、精神分裂症和阿尔茨海默病，因此了解潜在的神经生物学对于开发有效的药物和治疗方法非常重要。作者报告 4 天慢性应激处理(CST)有效地诱导果蝇的学习和记忆缺陷，发现果蝇多巴胺能 (DAergic) 系统在调节对慢性压力诱导的学习缺陷 (CSLD) 的易感性中起着重要作用。

为了研究慢性压力对成年果蝇学习和记忆的影响，作者首先对果蝇进行CST，发现4 d CST 导致学习和中期记忆的显着缺陷，而 1 d CTS对果蝇没有影响。为了确定 CST 是否会诱发抑郁样状态，作者采用三种用于评估果蝇抑郁样症状的行为试验进行分析，表明慢性压力会导致果蝇的抑郁样行为。由于 DAergic 信号对于嗅觉学习和对振动刺激的反应很重要，作者推断 DAergic 信号可能对 CSLD 的调节很重要。作者采取一种药理学方法阻断多巴胺 (DA) 生物合成的限速酶，发现在 CST 过程中下调 DA 水平显著减轻CSLD症状。其次，作者检查了 Dop1R1（一种 D1 样 DA 受体，其功能对嗅觉学习至关重要）的活性是否对 CSLD 很重要，发现Dop1R1dumb2/+（Dop1R1表达抑制） 果蝇表现出比野生型对照显著更高的学习性能，这表明降低 Dop1R1 水平可以减轻 CSLD。

基于PPL1 和 PAM两个多巴胺神经元（DAN）都投射到蘑菇体（MB）并且对学习和记忆很重要，作者使用 ShiTS1 热遗传方法在机械冲击治疗期间急性阻断 DAN 子集。用 PPL1-γ1pedc 特异性分裂 Gal4 MB320C 驱动 UAS-ShiTS1 阻止神经传递阻止了 CSLD。这些数据表明 PPL1-γ1pedc 活性对于 CSLD 的发展是必不可少的。PPL1-γ1pedc 神经活动可以抑制 MBON-γ1pedc>α/β 活动。因此，作者进一步研究了 MBON-γ1pedc>α/β 神经元对调节对 CSLD 的易感性是否重要。用 R83A12-Gal4/UAS-TrpA1 急性激活 MBON-γ1pedc>α/β，R83A12-Gal4/UAS-ShiTS1 对 MBON-γ1pedc>α/β 突触释放的慢性抑制足以引起显著的学习缺陷，而休克反应性和气味敏锐度并未减弱。这些数据表明压力诱导的 MBON-γ1pedc>α/β 抑制促进了对 CSLD 的易感性。表明 PPL1-γ1pedc–MBON-γ1pedc>α/β 轴可能是调节对 CSLD 易感性的重要途径。

总的来说，作者建立了一个用于研究慢性压力对学习和记忆影响的果蝇模型。对 CSLD 病因的调查表明，DAergic 系统在调节易感性方面起着重要作用。特别是PPL1-γ1pedc，它介导压力信号以诱导 MB 网络的分配超载，从而导致异常的神经活动和学习缺陷。

图 PPL1-γ 1peddc DANs的活性可引起对CSLD的易感性

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