大脑腹侧背盖区神经元调控抑郁症发生的病理机制
责编 | 翊竑
#多巴胺#是大脑内导致愉悦或满足感的化学物质，比如你想做一件喜欢的事情，吃一块巧克力，参加朋友的派对，做一个关键的实验，欣赏心旷神怡的风景，大脑中的多巴胺会增加。如果多巴胺缺乏，我们做事情就体会不到快乐，会对事情提不起兴趣，不愿与人交往，也就是常说的抑郁症。负责欣快感的多巴胺来自于大脑腹侧背盖区的多巴胺神经元，这个脑区又叫蔡氏背盖区，是由我国生理学的先驱蔡翘先生发现的。另外一个产生多巴胺的区域是黑质区，这一区域发生退变会导致我们常说的帕金森氏病，不仅情感出现问题，运动也会发生障碍。所以腹侧背盖区神经元释放多巴胺的机制一直是一个大家关注的问题。
近期，凯斯西储大学梅林教授团队的王洪升、崔万鹏和陈文兵等发现背外侧背盖区神经元通过释放一个叫神经调解素1（NRG1）的分子，激活腹侧背盖区神经元上的ErbB4跨膜酪氨酸激酶，调节多巴胺释放；如果这个通路出现问题，小鼠出现抑郁症状，从而揭示了一个新的抑郁症的病理机制。相关文章发表在Molecular Psychiatry【分子精神病学】杂志（题：The laterodorsal tegmentum-ventral tegmental area circuit controls depression-like behaviors by activating ErbB4 in DA neurons）。
大家知道正常小鼠和更强壮小鼠在一起时会受到强壮小鼠的攻击，一段时间后它们变得不愿跟其它小鼠接近，并且对平时十分喜爱的糖水的兴趣减弱。这是一个研究抑郁常规范式，模拟人在社会生活当中遭遇的挫折和压力。 王洪升, 崔万鹏和陈文兵等发现，抑郁小鼠腹侧背盖区ErbB4的活性明显增加，而且抑郁症行为越明显的小鼠激酶的活性越高。如果将小鼠多巴胺神经元里的ErbB4基因敲除掉，小鼠的抑郁行为会明显减弱；腹侧背盖区特异的ErbB4敲除或抑制也会减少抑郁样行为，这些结果提示了ErbB4影响抑郁行为的原理。先前的研究发现，小鼠受挫刺激后多巴胺神经元的放电和伏隔核BDNF增加；作者发现抑制ErbB4会降低受挫刺激导致的多巴胺神经元的放电和BDNF的增加。
NRG1和ErbB4在心脏和乳腺发育中有重要作用，活性异常升高会导致许多肿瘤。除此之外，它们在大脑的许多区域大量表达。凯斯西储大学梅林教授课题组多年来对NRG1和ErbB4在大脑中的功能进行了一系列研究，他们发现ErbB4在皮层、海马和杏仁核等区域特异性表达于抑制性神经元，控制大脑电活动的平衡和协同。有意思的是，迄今最大的抑郁症基因序列全基因组关联研究（GWAS）（包括20多万例抑郁症病人和50多万例正常受试者）发现NRG1和ErbB4均和抑郁症相关，且NRG1和ErbB4是269个基因里唯一的配体-受体组合；此外NRG1和ErbB4也是其他精神类疾病（如精神分裂症和躁狂抑郁症）的易感基因。鉴于多巴胺神经元在情绪状态和抑郁症发病中的作用，作者的研究对抑郁症的发病机制提供了新线索。
凯斯西储大学的王洪升博士、崔万鹏博士、陈文兵博士是文章的共同第一作者，梅林教授是文章的通讯作者。
