科学家以一种特殊蛋白质为基础，为治疗阿尔茨海默氏病带来希望

自一个多世纪以来发现阿尔茨海默氏病以来，具有毁灭性疾病的两个标志已成为人们关注的焦点。

第一种称为淀粉样斑块，是错误折叠的淀粉样蛋白的密集堆积，出现在神经细胞之间的空间中。阻止阿尔茨海默氏病进展的大多数努力都针对淀粉样蛋白斑块。迄今为止，所有人都经历了令人沮丧的失败。

直到最近，第二个经典特质受到的审查较少。它由神经元体内的弦状结构组成，由另一种重要蛋白质-tau产生。这些被称为神经原纤维缠结。

在一项新的研究中，生物设计研究所（Biodesign Institute）的ASU-Banner神经退行性疾病中心的研究人员及其同事研究了大脑中的这些缠结-不仅是阿尔茨海默氏病的特征，还包括其他神经退行性疾病的病理。

该研究以一种称为Rbbp7的特殊蛋白质为基础，这种蛋白质的失调似乎与tau蛋白质缠结的最终形成以及与阿尔茨海默氏病和其他神经退行性疾病相关的猖cell的细胞死亡有关。

这项新研究的主要作者尼克希尔·戴夫说：“我们有一种预感，这种蛋白质与阿尔茨海默氏病有关，尤其是因为我们知道，与正常大脑相比，该蛋白在死后脑组织中的含量降低了。”

研究表明，在阿尔茨海默氏病患脑中，Rbbp7水平降低与缠结形成增加以及相关的神经元丢失和脑重量减轻之间存在相关性。有趣的是，在Rbbp7水平恢复至基线水平的转基因小鼠中，细胞丢失和缠结形成得以逆转。

这些发现为研究阿尔茨海默氏病以及广泛的tau相关性疾病（包括皮克氏病，额颞痴呆和颅脑外伤）带来了广泛的与tau相关的疾病，提供了一种新的研究途径。

这项新研究发表在最新一期的《神经病理学学报》上。

地狱突袭

阿尔茨海默氏病仍然是医学界已知的最神秘的疾病之一。它的临床症状会在几年内隐身出现，并且可以被正常的衰老过程所掩盖。然而，一旦掌握了大脑，疾病的进展往往是迅速而毫不留情的。

患者可能会出现令人困惑的症状，包括意识混乱，身体迷失方向，妄想，健忘，攻击性，躁动和进行性运动控制丧失。

现在，研究人员知道，当这种疾病的首次外表出现时，阿尔茨海默氏病已经悄悄地破坏了大脑数十年，通常以斑块和缠结的形式保留其名片。

阿尔茨海默氏病仍然是痴呆症的主要原因，年龄增长是主要的危险因素。随着预期寿命的增加，该疾病一直处于令人恐惧的上升轨道，而其他曾经致命的疾病也可以治愈，甚至无法治愈。根据疾病研究中心的数据，仅在美国，目前就有580万人患有阿尔茨海默氏病，到2060年，这一数字预计将激增至1400万人。

除了年龄的增长外，许多其他因素都在这种复杂的疾病中起作用，从遗传易感性到血管疾病，例如糖尿病和肥胖。生活方式的选择，包括饮食和运动，也会影响脆弱性。该疾病通常困扰65岁以上的人，尽管该疾病的早期发作版本可以更早发作。

基因组2.0

这项新研究检查了神经退行性疾病的另一个风险领域，一个与个人基因有关的基因及其表达方式。尽管构成一个人的基因组的30亿个字母的DNA代码在整个生命中都保持固定，但是研究人员现在知道，种类繁多且复杂的化学信使可以作用于基因组，向DNA发出指令并指导其行为。

众所周知，这些表观遗传变化可以打开或关闭基因或调节这些基因产生的蛋白质量。生物学中强调基因组命运的静态观点的早期观点已经被一种新的生命图景所取代，其中环境变化可以深刻影响我们基因的行为方式。科学家才刚刚开始学习表观基因组对人类健康和疾病的深远影响。

当前的研究描述了当Rbbp7蛋白水平降低时大脑中发生的表观遗传学变化，研究人员在阿尔茨海默氏病患者的验尸后脑组织中检测到了这一现象。

Rbbp7的一项功能是调节基因表达。它通过改变DNA与称为组蛋白的蛋白质之间的相互作用来实现此目的，DNA像线轴上的缝纫线一样缠绕。当DNA线松散地包裹在组蛋白线轴上时，细胞机器可以读取暴露的DNA信息并将其转录为mRNA，然后将其翻译为蛋白质。但是，如果将DNA线紧紧地包裹在组蛋白上，则DNA基因就不会显示出来，并且转录可能会部分或完全受阻，从而降低或禁用蛋白质表达。

研究人员观察到，当Rbbp7水平降低时，另一种称为p300的蛋白质的水平就会增加，从而导致tau蛋白的翻译后修饰（称为乙酰化）。这样的作用是导致tau蛋白从称为微管的细胞结构分离，tau通常与之结合。然后分离的tau可以自由地在神经元内积聚，最终形成与阿尔茨海默氏病有关的错综复杂的故事。（请参阅随附的图形。）

低Rbbp7引起的tau的乙酰化导致tau的磷酸化增加，从而进一步促进了缠结的形成和随后的脑神经元损失。

在这项新研究中，显示出tau病理的转基因小鼠表现出Rbbp7水平降低和神经元丢失增加。尽管仍然存在认知缺陷，但在小鼠中将Rbbp7恢复至正常水平可以逆转这些病理。

这项新研究的资深作者拉蒙·贝拉兹兹（Ramon Velazquez）推测，这样做的原因是该研究仅针对海马的一个小区域，而其他与认知有关的大脑区域仍然缠结在一起。“我们计划在未来的研究中研究过表达Rbbp7的全球影响，以了解我们是否可以挽救学习，记忆和认知的其他方面。”

光在隧道的尽头？

Rbbp7水平与tau缠结的形成，细胞死亡和脑部认知功能丧失之间的关系概述了这项研究。结果表明，Rbbp7可能是药物发现和阿尔茨海默氏病及其他tau相关性疾病的有效疗法发展的有吸引力的靶标。基于此类研究的治疗方法可能会在未来五年内准备用于临床试验。

然而，作者强调，其他分子参与者可能也参与了这些复杂的过程。在未来的研究中，研究人员计划对蛋白质相互作用，从DNA到mRNA的转录途径以及可能导致神经退行性疾病的表观遗传修饰进行广泛，无偏的探测。