饮食影响抑郁症的八种可能的生物学途径
越来越多的研究数据表明健康饮食模式在抑郁症的预防和症状管理中具有重要作用，比如，高脂高糖的西式饮食会增加抑郁症的风险，而地中海式饮食和抗炎饮食与抑郁症风险降低有关。饮食质量和心理健康结果之间的联系似乎存在于整个生命周期中，包括儿童和青少年，甚至母亲在怀孕期间的饮食也会对儿童心理健康产生影响。
一些临床干预研究也支持使用辅助饮食干预来改善临床抑郁症和抑郁症状。一项对16项以非临床人群为主的研究的荟萃分析得出结论，饮食干预可以小幅降低抑郁症状。然而，饮食干预在抑郁症基线水平较高的样本中可能观察到更大的影响，比如以地中海式饮食为基础的干预措施可以持续地中度到大规模的改善抑郁症的症状。此外，饮食干预也被广泛应用于具有肥胖共病的成人患者的合作护理方案中，同样可以显著减少抑郁症状。
为了指导未来的临床试验和靶向性的饮食治疗，我们需要了解饮食可能影响心理和大脑健康的潜在作用机制。饮食与健康之间的作用机制十分复杂、它是多方面的、而且是相互作用的，并不局限于某一个生物学途径。通过多种不同的生物学途径，饮食可以合理地影响心理健康。最近，发表《分子精神病学》杂志上的一篇综述文章，总结了饮食影响抑郁症的八种可能的生物学途径。
1、炎症
大约25%的神经精神疾病患者，包括情绪障碍和精神分裂症，表现出炎症水平升高。这种免疫系统的过度激活是由多种因素引起的。它通常是由压力所引起的，不同类型的压力源，比如心理社会压力或早期生活逆境以及生理生活方式来源的压力（比如缺乏体育活动和吸烟），都能引发炎症活动的增加，可能促进抑郁的症状。
当暴露于压力源时，典型的炎症反应包括三个主要成分：（1）炎症诱导物（比如病原体或损伤相关的分子模式）；（2）检测炎症诱导剂的感受器（比如免疫细胞表达的受体）；（3）炎症介质，包括细胞因子、趋化因子和前列腺素等。这些炎症分子一旦被激活，可以影响与情绪障碍相关的生理方面，比如神经递质代谢、神经内分泌功能和大脑功能活动等。
此外，因为医学目的而使用细胞因子（比如注射干扰素α）可以引起情绪和行为的变化，比如情绪低落、疲劳、焦虑、睡眠障碍、快感缺乏和认知功能障碍等，所有这些都与抑郁症的症状非常相似。此外，一项荟萃分析表明，抗炎药物，比如细胞因子抑制剂、非甾体类消炎药以及包括米诺环素在内的抗生素，可以作为治疗抑郁症的有效辅助手段。这些都表明炎症在抑郁症的发生中的作用。
健康的饮食模式具有抗炎症的特性，这可能是饮食影响抑郁症的一种方式。在患有慢性代谢性疾病的人群中进行的纵向观察研究和临床试验都表明，采用健康的饮食模式，比如地中海式饮食，可以减少全身炎症。严重精神疾病患者的饮食炎症水平通常大大高于普通人群，比如，促炎症食物（精制碳水化合物和反式脂肪）的摄入量更大，抗炎症的营养（主要来源于天然食物和植物性食物）摄入低。纵向追踪研究也显示，随着时间的推移，具有更具炎症性的饮食模式的个体，患抑郁症的风险更大。因此，将饮食从促炎症的模式改变成抗炎症的模式，帮助对抗炎症，或许可以降低精神疾病的发作和严重程度。
健康的饮食模式也具有很多抗炎症的营养成分。比如，多酚等植物营养物质具有强烈的抗炎特性，可能对多种神经精神疾病有好处；Omega-3脂肪酸EPA和DHA也具有抗炎症的特性，可以改善抑郁症的临床结果，延迟细胞因子诱导的抑郁发作。
2、氧化应激
氧化应激是氧化和抗氧化过程的不平衡，可导致细胞脂质、蛋白质和DNA的损伤。持续性的氧化应激也被认为是抑郁症和其它心理健康问题的潜在机制。一项对115项研究的荟萃分析报告称，抑郁症患者的氧化应激标志物（比如丙二醛和8-F2-异前列腺素）水平升高，抗氧化标志物（比如总抗氧化能力）水平降低。此外，据报道，抗抑郁治疗后氧化应激标志物水平会降低。患者死后尸检研究也显示，抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症患者大脑中的氧化应激标记物升高。除了氧化应激对细胞损伤的直接影响外，活性氧和活性氮自由基的产生增加也可以导致线粒体功能障碍、炎症和色氨酸代谢的改变，这些都与神经精神疾病有关。
饮食中具有抗氧化特性的膳食化合物的摄入减少或增加，可以加剧或改善氧化应激。动物研究表明，高脂肪的西式饮食会增加氧化应激标志物水平，比如大脑及外周的蛋白质氧化和脂质过氧化。由于精神疾病患者的高氧化应激水平，提高饮食质量，增强机体的抗氧化防御，可能是一种可行的干预措施。
营养均衡而丰富的饮食富含一系列具有直接和间接抗氧化特性的化合物，可以降低氧化应激标志物的水平，比如F2-异前列腺素和血浆氧化低密度脂蛋白等。维生素，比如维生素C（抗坏血酸）和维生素E（α-生育酚），具有直接清除自由基的能力；硒、锌和半胱氨酸等营养素是人体内源性抗氧化系统的辅因子，比如谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶。也有初步证据表明，补充抗氧化化合物，比如N-乙酰半胱氨酸，可以改善抑郁症状。多酚类化合物还可以通过上调抗氧化防御系统来降低氧化应激。
3、肠道菌群
越来越多的研究表明，肠道菌群通过微生物-肠-脑轴参与调节大脑功能和行为。饮食是影响肠道菌群的主要因素之一，而抑郁症的病理生理学中的许多其它机制，比如炎症、神经发生、色氨酸代谢等，都在一定程度上受到肠道菌群的调节。因此，肠道菌群代表了饮食和大脑健康之间的一个潜在的关键调节途径。肠道菌群可以通过多种直接和间接途径来调节大脑功能和行为，包括微生物代谢物（比如发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸）、神经通路（比如迷走神经）、刺激神经活性（5 -羟色胺等神经递质和具有神经活性的代谢产物）、HPA轴、免疫和内分泌途径等等。
确实，动物实验表明，饮食导致的肠道菌群改变可能导致类似于焦虑和抑郁等常见精神疾病症状的行为改变。例如，在啮齿类动物模型中，高脂肪的西式饮食会导致厚壁菌门/拟杆菌门的比例增加以及探索行为减少，焦虑样行为增加和记忆力下降。其它研究表明，高热量饮食会增加梭菌目、瘤胃球菌科和拟杆菌目的丰度，导致较差的认知灵活性以及社交和物体识别能力受损。益生元补充剂（低聚果糖和低聚半乳糖）通过阻止双歧杆菌和乳酸杆菌等有益微生物的减少，来逆转慢性应激诱导的肠道菌群改变，纠正慢性应激诱导的促炎细胞因子增加和抑郁样行为。
短期营养摄入和长期饮食模式是影响肠道菌群多样性、组成和代谢功能的主要因素。动物研究已经报道，将高脂饮食动物的肠道菌群转移到不吃这种饮食的动物肠道中，也可能导致行为改变，比如探索和认知行为。一项研究表明，通过为期1年的地中海式饮食干预后，老年受试者的细菌多样性增加，同时认知功能得到改善，炎症标志物C-反应蛋白和白介素-17减少。膳食纤维、多不饱和脂肪酸和多酚等营养物质对大脑健康的影响也可能通过它们对肠道菌群的直接影响来调节。
肠道菌群也可能通过食物敏感性来调节饮食和大脑健康之间的联系。食物过敏似乎在抑郁症患者中比在健康对照中更常见（13% vs. 9%）。在食物过敏的情况下，食物过敏原会触发胃肠道黏膜肥大细胞的IgE敏化，导致一系列的炎症级联反应，破坏肠道通透性。肠道通透性增加会导致某些肠道有害细菌的易位增加和免疫激活，这可能导致全身性炎症，包括神经炎症，这是抑郁症的一个特征。
4、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）
HPA轴由下丘脑、垂体和肾上腺组成，调节糖皮质激素的产生，参与神经精神疾病的病理生理学。超过60%的抑郁症患者表现出皮质醇分泌过多或其它HPA轴功能紊乱；而在临床恢复后，一些改变的HPA轴活性指标也恢复正常化，这表明HPA轴在抑郁症病理生理学中发挥作用。此外，儿童早期创伤可导致HPA轴功能永久失调，从而导致整个生命周期中发生心理健康问题的风险增加。例如，出生后母子分离的动物在成年后HPA轴对压力的反应发生改变，同时存在记忆障碍。
使用维生素C等营养物质进行的临床干预试验报告称，健康成年人皮质醇对急性生理压力的反应性降低；Omega-3脂肪酸干预后，健康成年人和抑郁症患者的皮质醇水平都有所改善；同样，使用富含多酚的食物进行干预的健康个体的皮质醇水平也降低了。例如，最近在健康受试者中进行的一项为期4周的试验发现，摄入富含类黄酮的黑巧克力的受试者每天的皮质醇总量、早上的皮质醇水平显著降低。相比之下，一项为期3天的小型研究发现，高升糖指数的饮食与皮质醇分泌的小幅增加有关。
由于肠脑轴在心理健康方面的作用，益生菌也被探索为针对HPA轴的潜在干预手段。在动物研究中，益生菌可以改善母子分离应激诱导的大鼠基础HPA轴活性增强，并减轻应激诱导的血清皮质酮水平升高。在健康成年人中进行的初步临床干预研究也证实了这些结果。例如，在一项随机双盲安慰剂对照试验中，益生菌干预可以改善健康个体尿游离皮质醇水平和自我报告的压力水平。
5、海马神经发生和脑源性神经营养因子（BDNF）
海马体是大脑边缘系统的重要组成部分，在学习、记忆形成和情绪中发挥着核心作用。在啮齿动物中，成年海马的神经发生水平与认知和情绪直接相关。例如，在小鼠中，海马体中神经发生的增加与学习和记忆能力的提高有关，而神经发生的减少通常与抑郁方面的某些行为有关。
BDNF是一种在海马体中高度表达的神经营养因子，参与突触可塑性和细胞代谢等关键细胞功能。重度抑郁症患者的血清BDNF水平降低，BDNF对抑郁症病理发生过程的保护作用已得到一些实验支持。
BDNF和成年海马神经发生可以通过饮食来调节。动物试验表明，高脂高糖的西式饮食会损害神经发生，降低海马内BDNF水平，并对认知功能产生不利影响。相比之下，omega-3脂肪酸、益生菌和维生素等膳食营养具有有益作用。某些多酚类化合物可以逆转精神病理、衰老和疾病等情况下的不良变化并保持成年海马神经发生的完整性。此外，其它饮食参数，包括热量摄入、用餐频率和用餐质量也可能调节海马神经发生。其它饮食模式，比如热量限制或间歇性禁食，也可能影响BDNF的表达。最后，神经发生也可以通过肠道菌群和炎症等途径进行调节，表明饮食因素也可能通过调节这些途径间接影响神经发生。
6、色氨酸-犬尿氨酸代谢
色氨酸是一种必需氨基酸，必须通过饮食来补充，它是许多关键神经活性分子的重要组成部分。色氨酸是合成5-羟色胺的底物，而5-羟色胺是绝大多数抗抑郁药的治疗靶点。然而，色氨酸的主要生理途径是犬尿氨酸途径，这会导致产生具有神经毒性的喹啉酸和具有神经保护作用的犬尿酸。抑郁症患者中存在明显的色氨酸-犬尿氨酸代谢紊乱，这种紊乱会导致抑郁的发生。这使得色氨酸代谢成为心理健康管理中的一个重要考虑因素。
色氨酸存在于许多食物中，虽然从食物中摄取的色氨酸大部分在小肠被吸收，但也有相当数量的色氨酸可以到达结肠，而结肠微生物对其命运和活性起着关键作用。通过饮食干预进行心理疾病的预防和治疗时，了解色氨酸的可获得性和代谢是很重要的。直接补充色氨酸已被试验用于干预抑郁症患者，作为改善5-羟色胺信号的一种方法。然而，由于压力或免疫激活，沿着犬尿氨酸途径的色氨酸代谢被激活，可能导致具有神经毒性的喹啉酸产生增加。
饮食干预也可以通过其它方式调节犬尿氨酸代谢，包括调节吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）的活性，这是色氨酸代谢为犬尿氨酸的关键酶。姜黄素和绿茶多酚等营养成分以及生酮饮食和禁食等饮食方案也可以调节犬尿氨酸途径的活性。饮食方案（比如热量限制）和膳食营养成分（包括益生菌、白藜芦醇和红茶）也可能调节犬尿氨酸代谢。例如，在一项对60名抑郁症患者的试验中，益生菌干预显著降低了犬尿氨酸水平。
7、线粒体功能紊乱
抑郁症，像双相情感障碍和精神分裂症等其它主要精神疾病一样，都与线粒体功能紊乱有关。事实上，抑郁症的许多核心症状，比如疲劳和认知障碍，与中枢和外周线粒体功能紊乱和线粒体生物合成减少是相关的。氧化磷酸化的破坏和线粒体ATP产生受损可能导致神经可塑性功能失调和神经发生减少，这两者都是抑郁症神经生物学的核心要素。最近的一项研究表明，线粒体移植可以恢复脂多糖诱导的海马组织中ATP的产生并逆转其抑郁样行为。
大量证据表明，不健康的饮食可能导致线粒体功能紊乱。高脂饮食与线粒体生物合成异常有关，而线粒体生物合成异常也与自由基产生增加、炎症和胰岛素抵抗有关。高糖和高盐的饮食也会产生类似的反应，这些都是西式饮食的核心特征。不健康饮食导致的线粒体功能紊乱也可能跨代遗传。
热量限制被证明对线粒体功能具有有益作用：一些人类研究表明，限制热量会增加线粒体生物合成的标志物水平；另有研究表明，作为线粒体含量的标志物柠檬酸合酶水平升高；其它动物研究表明线粒体解偶联蛋白活性增强。到目前为止，还没有关于热量限制对抑郁症患者线粒体功能紊乱的研究。一种被提出可以逆转线粒体功能紊乱的饮食模式是生酮饮食，相关临床试验正在进行中。生酮饮食可以增加线粒体解偶联蛋白的活性和水平。也有一些证明表明，槲皮素、N-乙酰半胱氨酸和白藜芦醇等可以增加线粒体生物合成。
8、表观遗传学
表观遗传是在DNA序列不发生变化的情况下控制基因活性的分子机制。例如，表观遗传过程可以影响DNA甲基化，而甲基化与抑郁症以及许多其它神经发育障碍有关，包括认知功能、酒精依赖、双相情感障碍和海马体积减少等。表观遗传状态受到遗传序列、内外环境和发育过程中发生的随机事件的影响。产前发育、配子形成和青春期等敏感时期的环境影响与慢性疾病的风险有关，包括心脏代谢性疾病和神经发育障碍，这些疾病与抑郁症都有共同的发病途径。
营养是研究最多的影响表观遗传的环境因素。有研究表明，由于早期发育期间营养不良导致的成人疾病风险增加与表观遗传失调有关。某些早期生活中的营养暴露，比如母乳喂养和母亲肥胖，也可以影响表观遗传状态，进而可能调节儿童和青少年的精神病理学。例如，巴巴多斯的一项营养研究发现，由于蛋白质和能量摄入不足而在婴儿期住过院的成年人，神经精神疾病相关风险基因表现出DNA甲基化变化。
体外细胞培养实验和啮齿动物研究表明，微量营养素的限制或过量对包括代谢和行为在内的许多不同基因的多种表观遗传机制都具有影响。代谢紊乱正成为基因组和表观基因组改变的驱动力，通过这种方式，饮食的影响被保存在基因中。叶酸、生物素、维生素B6和B12等维生素，姜黄素、白藜芦醇和染料木黄酮等多酚类物质以及omega-3脂肪酸都被证明可以通过多种机制影响表观遗传状态。此外，丁酸是肠道细菌发酵膳食纤维所产生的一种有益代谢物，也会影响宿主细胞的表观遗传状态。
结论
越来越多的证据支持使用饮食干预作为抑郁症的辅助治疗。饮食可能通过多种途径影响心理健康，包括炎症、氧化应激、肠道菌群、HPA轴、神经发生和BDNF、色氨酸- 犬尿氨酸代谢、线粒体功能紊乱、表观遗传学的调节。当然，可能还有很多其它途径参与抑郁症的病理生理学，它们也可能通过饮食干预进行调节，我们不能一一探讨。此外，许多慢性疾病通常与抑郁症并存，比如肥胖、糖尿病、代谢综合征和心血管疾病等等，而这些疾病通常也受到饮食的影响，因此饮食也可能通过其它慢性疾病影响抑郁。
疾病的发生往往涉及多个生物学途径，一些药物的开发往往是针对某一特定的途径，有时很快能看到缓解，但是往往忽略其它途径，所以很难从根本上解决问题，造成对药物的长期依赖，还得面对各种药物的毒副作用。饮食与健康之间的相互作用十分复杂，并不局限于任何一个生物学途径，往往是多种途径共同发挥作用，饮食不会像药物那样很快看到效果，但是从长远来看，它可能更能从根本上解决问题。对于许多慢性疾病，饮食干预绝对应该成为药物治疗的一种辅助治疗，在某些情况下甚至作为首选治疗方案。常见的饮食干预包括某种具体的营养干预（比如维生素、矿物质和omega-3脂肪酸等）、某种具体的食物干预（比如绿茶、橄榄油等）和整体饮食模式干预（比如地中海式饮食），我们更提倡采用健康而营养均衡的饮食模式，而不是通过某种具体的营养成分或食物。
当然，关于饮食和抑郁症之间的关联我们还需要更多的研究去验证，我们还需要进一步调查可能影响饮食干预效果的因素，以指导针对抑郁症患者的饮食干预措施。了解在何种情况下什么食物对谁有效，有可能为精神疾病患者带来新的、有针对性的策略。但是，不管怎样，健康饮食越早开始越好，在任何时候对我们都是有百利而无一害。
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参考文献：Marx, W., et al. (2020). "Diet and depression: exploring the biological mechanisms of action." Mol Psychiatry.