找到让抑郁症患者快速“高兴”的密码

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高天明

张国荣、乔任梁……每一位影视明星因抑郁症自杀后，总能引发社会上对于抑郁症的关注。社会全人群患病率超过6 %，成年人群患病率超过11%，抗抑郁的药物虽有效，却起效很慢，往往需要1个月甚至以上的时间。怎么让患者快速的“高兴”起来，关乎着数以亿计的庞大患者群。

南方医科大学高天明和朱心红教授团队，通过对抑郁症发病机理的探寻、研究，通过让小鼠抑郁，并采用新的方式治疗，找到了对抗小鼠抑郁症的密码和手段。就在今年4月，这一治疗新方案开始进行小范围的人类患者临床验证，抗抑郁治疗，有望在1周甚至更短时间内起效。

抑郁症患者大脑奖赏回路坏掉了

人类为什么会高兴、沮丧，现代医学的研究得出的结论还依然比较粗浅。医学界普遍认为，是人类大脑里拥有一个奖赏回路，这一回路的功能就是加工与奖赏有关的刺激，或是对奖赏的预期。最初是以白鼠为实验对象，用电刺激相关脑区，实验动物会表现出很爽的感觉。后来在人类脑成像研究中也发现，这些脑区与加工快乐相关的东西有密切联系：包括赚钱，好吃的食物等美好的东西以及一些诸如毒品类的刺激。

抑郁症患者的奖赏回路，显然是坏掉了。因为这类患者对所有事、物都丧失了兴趣。为了修复这一奖赏回路，也就是抗抑郁治疗，医学领域已然开发出了不少的药物，并得到了临床大范围的应用和验证。“但这些药物存在一个问题，那就是这些药物的起效时间很长，往往需要一个月，甚至更长的时间才能发现药物治疗带来的效果”，高天明表示，这样一来，就带来了另外一个问题，那就是已然抑郁的患者，会因为无法看到短期效果而放弃治疗。紧接着的，就是抑郁状况加重，影响工作生活不说，甚至让患者走向自残、自杀等极端。

团队发现ATP （三磷酸腺苷）和人类情绪调控有莫大关联

“人的大脑复杂，但主要由两类细胞构成，一类是神经元细胞，另一类则是胶质细胞。针对抑郁症的研究，过去主要集中于神经元细胞领域，治疗药物也是针对神经元细胞开展”。既然作用于神经元细胞的药物起效慢，能不能从大脑里的另一大细胞着手进行研究呢？高天明团队决定另辟蹊径，换个角度去看待抑郁症这一问题。

研究团队首先对脑胶质细胞释放的物质进行逐一的筛选，观察。这一类小小的细胞，释放出来的物质超过10种以上。最后，团队发现了一种非常基本的生命物质—A T P（三磷酸腺苷），和人类的情绪调控有着莫大的关联。“该物质的浓度明显降低时，发生抑郁的可能性就大大增加，而浓度上升时，实验对象的情绪也高涨、正常起来。”高天明表示，在精神卫生领域，之前也有国际、国内的研究提示过抑郁症患者的胶质细胞会出现改变，但这些改变和抑郁症之间有没有因果关系，并没有得到证明“，南方医科大学的科学家们，决定在实验验证等方面也加以关注。

使用ATP作为药剂能缩短抗抑郁治疗起效时间

类似的科学研究，在没有明确机理前，是断不能在人类身上进行测试的。于是实验验证的目标，敲定在了小鼠这一模式生物的身上。A T P，其实是一种为细胞提供能量的物质，大脑的神经元细胞和胶质细胞都能释放这一物质。可为什么一定要说大脑胶质细胞释放的A T P能调控情绪呢？

研究团队启动了基因敲除手段，用技术敲除了调控小鼠胶质细胞A T P释放的基因，大大降低了小老鼠脑中一种名为星形胶质细胞A T P的释放。“结果一目了然，这类胶质细胞A T P释放减少的老鼠，其抑郁的几率大大增加了。而且如果将这一操作反向来进行，为抑郁老鼠激活起胶质细胞和释放A T P的释放水平，抑郁状况很快就得到改善。”

多组实验的结果，不仅验证了大脑胶质细胞释放的A T P水平，在调控老鼠的情绪方面发挥着重要的作用，还得出了一个意想不到的结论，那就是使用A T P这一物质作为药剂，能够将抗抑郁治疗的起效时间大大缩短。研究团队摸索出了让抑郁症老鼠快速高兴起来的密码。

治疗老鼠抑郁的方案进入人类小范围临床验证

实验证明了能够治疗老鼠的方案，能不能应用于其他更高级别的动物或者人类患者呢？高天明教授表示，相关的小范围临床验证，在经过伦理委员会批准后，已经进入到了小范围的抑郁症患者招募计划当中。目前研究团队已经和南方医科大学珠江医院神经内科临床专家们展开了合作研究，敲定了在该院召集一定数量的抑郁症患者进行治疗验证。

“为了确定临床验证的安全性，我们设计的验证方案会更为人性化。一组患者使用传统药物加A T P治疗，另一组则单纯地使用传统抗抑郁药物。”这样一来，万一新的疗法对人类抑郁症的效果不明显，这些接受治疗的患者，也能得到传统药物的舒缓。A T P这类物质，已经有了现成的药物可供使用，安全剂量的使用，已经证实了对人类是安全的。这大大降低了抗抑郁临床研究的审批门槛。

团队简介

南方医科大学精神健康研究院主要从事脑认知与行为的基础研究和重大精神疾病防治的转化研究，依托2个国家重点学科、4个广东省一级重点学科、4个广东省重点实验室，形成了一支由多学科融合的中青年学术队伍，现有国家杰出青年基金获得者2人、教育部“长江学者”特聘教授1人、教育部“长江学者”讲座教授1人、广东省“珠江学者”特聘教授3人、国家优秀青年基金获得者1人、中组部“青年千人”1人、中组部“青年拔尖人才”1人、教育部“新世纪优秀人才”3人。

在教育部创新团队项目/滚动项目、科技部重点领域创新团队项目等支持下，经多年的潜心研究，发现了抑郁症发生新机制———星形胶质细胞ATP释放异常，并为抗抑郁药的研发提供了新思路；揭示了精神分裂症易感基因NRG1和ErbB4的新功能；创立了多基因病研究新方法-应用高分辨率蛋白相互作用网络研究自闭症；从激活神经元存活机制，发现了神经保护新靶点；系统解析了皮层的感觉与行为的神经环路。代表性论文发表在Cell、Nat Med、Nat Neurosci、Neuron、BiolPsychiat、PNAS等国际著名刊物上。获国家自然科学二等奖1项、省部级科技进步一等奖4项。

揭秘

治疗老鼠抑郁 科学家费了很大的劲

让小老鼠抑郁，然后抗抑郁治疗，观察效果。实验设置的计划方案看似简单，但怎么让老鼠抑郁，怎么评判老鼠这一人类无法直接沟通物种的“情绪”，却让专家团队大费周章。

不停地折腾小老鼠

“人类社会中，如果一个人屡屡受到挫败，其产生抑郁情绪，甚至患上抑郁症的几率就会大大增加。那么类似的挫败模式，搬到动物世界，也一样可供遵循。”高天明表示，为了让老鼠抑郁，首先要做的工作就是不停地折腾这些小老鼠。

团队决定让供试验观察的小鼠和非常厉害、凶狠的老鼠关在一块。每天都让这些恶霸型的老鼠欺负这些实验对象。让两只老鼠每天都待在一个透明的舱室里。双方真正接触在一块的时间也就十来分钟。就在这短短的接触时间里，恶霸型老鼠开始欺负实验对象老鼠。随后将两只老鼠隔离开来，中间还保留通气孔，让小老鼠能够闻到恶霸的气味，看到恶霸的存在，总之就是整天生活在恶霸的淫威下。

过一天，就换一只“恶霸”来欺负小老鼠，如此反复7-10天。被不同的恶霸型同类折腾的老鼠，也有神经大条的老鼠，它们不会表现出差异来。但有1/3-1/2的小老鼠，开始蔫不拉几地呈现情绪低迷状态了。甚至有一些脆弱的小老鼠，会在完全没有外伤的情况下郁郁而终，直接死亡。

观察老鼠的情绪指标

表现为蔫不拉几，甚至直接死亡，这还不能明确的表示小老鼠们抑郁了。如何评价老鼠的情绪状态，医学专家们为老鼠们制定了一套严谨的指标体系。人类的抑郁情绪，最主要的一个表现就是快感消失，无法从奖赏回路这样的奖励系统获得快感和认可。老鼠的奖赏系统崩溃了，也会有类似于人类抑郁症患者的表现，对所有事物索然无味，兴趣全无。

“将普通的水和糖水摆放在老鼠面前，超过90%的老鼠都会喜欢喝糖水。而情绪不好，抑郁的老鼠，则会大大降低对糖水的摄入量。”高天明表示，这样的实验观察设计，就是建立一套评价老鼠情绪的指标体系。“原来小老鼠每天能摄入一杯糖水，被折腾、欺负了一番后，摄入量减少了一半以上，甚至一口都不动，还是能反映老鼠的快感消失了。”人类抑郁症患者的社会交往能力大大降低，不愿和人交往。那么情绪抑郁的小老鼠，也会出现类似的反应。面对新的、友善型的同伴、甚至异性，这些小老鼠主动上前搭讪的几率、时间大大降低，这也能反映出小老鼠的情绪不佳。

最后，抑郁症的一大表现就是容易出现绝望情绪，求生的意志都会大大降低。为了验证小老鼠的抑郁状态，科学家们也会将小老鼠丢到水缸里去观察小家伙的求生意志。“结果发现，那些情绪不佳的老鼠，不挣扎而放弃求生的时间会大大的增加，求生的本能都丧失了。”高天明表示，所有的这些实验设置，都是参考了人类抑郁症的表现，为老鼠建立了一套考评体系。结果就是，人类可能出现的症状，在同为动物的小老鼠上，也能得到应证。

给分组老鼠上治疗手段

脑胶质细胞释放的化学物质有十多种，为什么最终确定在A T P这一物质上呢？研究团队也曾进行过很多的实验验证，甚至动用了当下流行的前沿科学———基因敲除技术。

高天明教授告诉南都记者，目前学界公认的抑郁情绪对应的大脑区在前额叶皮层、海马。而通过对那些已经明确抑郁了的老鼠进行观察发现，这些老鼠的这两个脑区里的A T P释放水平都降到了很低的水平。这佐证了A T P物质和老鼠的抑郁情绪存在关联。终于可以给小老鼠们上治疗手段了，科学家们开始对小老鼠进行分组，一组“抑郁症”老鼠用传统药物治疗，另一组则用A T P（三磷酸腺苷）来进行治疗。

同样是观察小老鼠们的情绪，用传统治疗手段也就是现有抗抑郁药物治疗的老鼠，其情绪恢复过来的时间是4周左右。这也印证了现有药物治疗人类抑郁症起效很慢的特点。而另一组经过腹腔注射或者直接经脑部注射A T P治疗的老鼠，则能在接受治疗后的一个星期时间出现了情绪的改善。

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精神类疾病诊断

广东专家团队也在找客观指标

抑郁症、焦虑症、精神分裂症等等精神领域的疾病，和人类其他的疾病在诊断上存在着很大区别。那就是现代医学迄今没有发现，这些精神疾病的疾病标志物。精神领域疾病患者，往往没有办法通过现代医学的影像检查、生化检查来找到客观的证据，证明其病了。这些疾病，主要靠专业医生借助专业的问卷来进行评估。诊断结果存在一定的主观性。精神疾病的这一特色，也常常容易引发“被精神病”、“被抑郁症”的争议。

A T P调控情绪的作用发现后，能不能为抑郁症的诊断提供客观指标呢？答案也是很难，因为A T P这类物质太不稳定了，容易降解为其他物质。“如果通过抽血等手段来检查A T P的浓度、含量，会发现血液里的这一类物质浓度没有一个清晰标准值。”高天明表示，研究团队曾经考虑过提取人类的脑脊液来检查A T P浓度，但抽取脑脊液本身就是一个非常痛苦的有创检查。“创伤太大，加上脑脊液里的A T P也同样容易降解，最后也放弃了这一方案。”

通过影像或者生化指标等客观证据来证明患者得了精神类疾病的工作，目前南方医科大学的研究团队也在做这方面的研究。但大脑机制的复杂性，人类对大脑的认识还很不足，这一工作可能还有很长的路要走。“但国际国内的同行都在做这方面的工作，业内很关注抑郁症等精神疾病的客观证据查找工作。”

间歇性低压低氧环境会让情绪得到大大改善

在以往，对于那些药物难治愈的抑郁症，往往会采用诸如电惊厥治疗、脑深部刺激治疗这些方案。“前者就是用类似除颤仪那样的电刺激去刺激抑郁症患者，电击治疗确实也有一定的治疗效果，但那毕竟有创伤，不太人道。而脑深部刺激，则需要对患者实施开颅手术，创伤也很大。”

南方医科大学的科学家们对小老鼠的观察，也取得了发现A T P抗抑郁之外的一些额外发现，那就是用间歇性的低氧能够抗抑郁。“如果让抑郁了的老鼠间歇地去到低压低氧的环境中生活一段时间，也能发现其抑郁的状态有所缓解。”

用一个模拟高原的生存环境，调低这个环境的大气压强和氧气浓度，让抑郁了的老鼠时不时来住上一段时间，大约两周的时间后，这些有着严重负面情绪的小老鼠们能够慢慢地“高兴”起来。

高天明表示，类似的情况在人类身上也能得到体现。“去一趟高原旅游的人，往往情绪大大改善。广泛用于太空人、运动员训练的间歇性低氧的方法，在老鼠身上能促进成年海马神经的发生，由此发挥长效的抗忧郁作用，且副作用小。”

出品：南方都市报科学新闻工作室

主持：陈养凯

采写：

南都记者王道斌

通讯员黄瑶