左旋米那普伦、维拉唑酮和伏硫西汀与其他二代抗抑郁药的比较
据世界卫生组织(WHO)估计，全世界有超过3亿人患有抑郁症，这使得抑郁症成为全球残疾的主要原因(WorldHealth Organization, 2017)。重度抑郁症(MDD)是抑郁症最普遍和最严重的形式，影响了超过16%的美国成年人。MDD和其他抑郁症患者的死亡率很高；大约有4%的患有情绪障碍的成年人会自杀，而抑郁症会导致三分之二的人自杀。
背景
在MDD的治疗中，第二代抗抑郁药占主导地位。左旋米那普伦（Levomilnacipran）、维拉唑酮（vilazodone）和伏硫西汀（vortioxetine）是FDA批准的用治疗MDD的最新药物。尽管它们的作用机制尚未完全被理解，但就像大多数第二代抗抑郁药一样，它们通过抑制5-羟色胺的再摄取，增加中枢神经系统中5-羟色胺活性而起作用。
除了SSRI的活性外，左旋米那普伦也是一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂(FDA，2013b)；维拉唑酮是5-HT1A受体的部分激动剂(FDA，2011)；伏硫西汀是5-HT3、5-HT7和5-HT1D受体拮抗剂，5-HT1A受体激动剂，5-HT1B受体的部分激动剂(FDA，2013a)。然而，FDA指出，伏硫西汀在抗抑郁作用方面的额外的激动和拮抗作用的最终结果是未知的(FDA，2013a)。
迄今为止，这三种药物尚未以系统和客观的方式相互比较，也未与目前在美国批准的另外13种第二代抗抑郁药进行比较。本研究由药物有效性审查项目资助(Pacific Northwest Evidence-based Practice Center)，旨在使用网络荟萃分析，比较维拉佐酮，左旋米那普伦和伏硫西汀与其他第二代抗抑郁药治疗MDD的有效性和安全性。
方法
本研究遵循药物有效性审查项目系统评估的方法，检索了2010年1月1日至2017年9月的电子数据库，包括PubMed，the Cochrane Library，Elsevier Embase.com ，Ebsco PsycINFO以及Ebsco International Pharmaceutical Abstracts；并审查了有关参考书目和药品档案，以检测已发表和未发表的数据。研究还筛选了通过其他搜索找不到的资料或数据，所有引用都被导入电子数据库。
两位评审员独立筛选了摘要和全文文章，并对纳入研究的偏倚风险进行了评估。随机对照试验（RCTs）和活性对照观察研究，包括成人门诊MDD患者，均符合纳入标准。研究者使用多变量荟萃分析模型对治疗反应进行了网络荟萃分析。
结果-有效性
24项研究符合纳入标准，包括7项头对头研究和17项安慰剂对照和活性对照试验。直接比较仅限于维拉佐酮与西酞普兰，伏硫西汀与度洛西汀、帕罗西汀或文拉法辛XR（缓释剂）。
1、左旋米那普伦与第二代抗抑郁药
研究没有发现直接比较左旋米那普伦与其他第二代抗抑郁药治疗MDD的合格研究。网络荟萃分析表明，左旋米那普仑与其他第二代抗抑郁药之间的反应率无统计学差异（见图3）。敏感性分析，包括高风险的偏倚研究也具有一致的估计结果。
2、维拉唑酮与西酞普兰
一项质量较高，双盲，多中心的随机对照试验比较了维拉唑酮（20mg和40mg/d）与西酞普兰（40mg/d）在治疗10周期间的差异，该研究由维拉唑酮生产者资助。共580名患者被随机分配为每天40mg维拉唑酮或西酞普兰。主要疗效结果是蒙哥马利抑郁评定量表从基线到第10周的变化。维拉唑酮40mg和西酞普兰组的患者在10周后经历类似的评分减少（-17.6 vs -17.5分），两个治疗组的反应率（64.6% vs. 62.9%; RR1.03,95%CI 0.91 to 1.17）也相似。网络meta分析也提供了一致的结果（RR1.01,95％CI 0.72 to 1.41;见图4）。
3、伏硫西汀与度洛西汀
两项质量可靠，双盲，多中心的随机对照试验比较了伏硫西汀与度洛西汀治疗8周的情况，这两项研究均由伏硫西汀生产商资助。一项试验为III期固定剂量随机对照试验，将614名MDD患者随机分为伏硫西汀15mg，伏硫西汀20mg，度洛西汀60mg或安慰剂。主要结果是蒙哥马利抑郁评定量表从基线到第8周的平均变化。第二项试验评估了灵活剂量伏硫西汀（10-20mg/d），固定剂量度洛西汀（60mg/d）或安慰剂对MDD患者认知功能的影响。
在III期临床试验中，伏硫西汀15mg和20mg组患者在8周时的治疗反应率明显低于度洛西汀组(44.1% vs. 44.2% vs. 54.8%; RR 0.81, 95% CI 0.67 to 0.99)。相比之下，灵活剂量伏硫西汀的应答率与度洛西汀类似(50.9% vs.54.5%; RR 0.93, 95% CI 0.75 to 1.14 )。网络荟萃分析结果显示，伏硫西汀与度洛西汀的反应率相似（RR 1.22,95％CI 0.95-1.56;见图5）。
4、伏硫西汀与帕罗西汀
未发表的双盲III期随机对照试验比较了伏硫西汀（10mg/d）和帕罗西汀（20mg/d）与安慰剂的疗效；芬兰、德国和立陶宛的152名门诊患者治疗8周后，伏硫西汀组和帕罗西汀组患者的抑郁改善方面无差异（平均-15.15vs. -15.96分）。
5、伏硫西汀与文拉法辛XR
II期固定剂量临床试验，比较了两种剂量的伏硫西汀（5mg/d和10mg/d）与文拉法辛XR（225mg/d）和安慰剂，该研究由伏硫西汀的生产者资助。伏硫西汀10mg和文拉法辛XR组患者在6周后经历了类似的抑郁评分减少（-22.9 vs -23.4分）。汉密尔顿抑郁量表评估的反应率（69.0% vs. 72.3%; RR 0.96, 95% CI 0.81 to 1.15）和缓解率（45.0% vs. 46.4%; RR 0.98, 95%CI 0.73 to 1.31）在两个治疗组间也相似。网络荟萃分析的结果提供了类似的应答结果（RR 1.15, 95% CI 0.91 to 1.45;见图5）。
结果-安全性和耐受性
1、维拉唑酮与西酞普兰
在治疗10周期间，维拉唑酮的不良事件与西酞普兰总体相似（77.4% vs.77.0%）；10周治疗的停药率相似（34.1% vs. 29.1%)）；因不良事件而导致停药的比率也类似（8.7% vs. 6.4%）。具体不良反应方面，维拉唑酮治疗的患者更多出现腹泻（26.5% vs. 10.6%; RR 2.49, 95% CI 1.69 to 3.67）和呕吐（6.6% vs. 1.8%; RR 3.73, 95% CI1.41 to 9.86）。
2、伏硫西汀与度洛西汀
两项质量良好的试验报告了不良事件的总体风险，表4列出了伏硫西汀与度洛西汀不良事件的相对风险。伏硫西汀和度洛西汀总体不良事件风险和停药总体风险相似。具体来说，便秘和呕吐风险相似；伏硫西汀组患者食欲下降，疲劳，性功能障碍和嗜睡的风险较低。
3、伏硫西汀与帕罗西汀
在治疗8周期间，伏硫西汀和帕罗西汀治疗的患者总体停药率相似（14.6% vs.14.5%）；因不良事件产生的停药率也相似（6.3% vs. 5.6%）。伏硫西汀治疗的患者总体不良事件风险在数值上高于帕罗西汀组（43.8% vs. 31.5%; RR 1.39, 95% CI 0.84 to 2.31）；然而，这个差异并没有达到统计学意义。关于特定的不良事件，伏硫西汀更多的出现恶心症状（37.5% vs. 16.7%; RR 2.25, 95% CI 1.12 to 4.53）。
4、伏硫西汀与文拉法辛XR
在治疗的6周内，伏硫西汀组患者的不良事件总体风险与用文拉法辛XR组相似（74.0% vs. 75.2%; RR 0.98, 95% CI0.84 to 1.15）；6周随访期间治疗的中止率相似（18.8% vs. 18.4%; RR1.02, 95% CI 0.58 to 1.79）。具体事件方面，伏硫西汀患者经历了更多的恶心（38.0% vs. 33.6%; RR 1.13, 95% CI 0.79 to 1.62）和呕吐（9.0% vs. 3.5%; RR 2.54, 95% CI0.81 to 8.00），更少的便秘（3.0%vs. 9.7%; RR 0.31, 95% CI 0.09 to 1.07）和过度出汗（10.0% vs. 15.0%; RR 0.66, 95% CI 0.32 to 1.38）。
结论
本研究是迄今为止对左旋米那普仑，维拉唑酮和伏硫西汀及其他第二代抗抑郁药治疗MDD疗效和安全性的最全面评估。系统评价和网络荟萃分析的结果显示，左旋米那普伦、维拉唑酮和伏硫西汀与其他第二代抗抑郁药疗效相似；总体不良事件的发生率和不良事件导致的停药率相似，只是在具体的不良事件方面存在一些差异。
总之，现有证据表明，左旋米那普仑，维拉唑酮和伏硫西汀与其他第二代抗抑郁药之间并没有实质性差异。