抑郁症患者的福音: 氯胺酮快速抗抑郁、抗自杀作用

[编者按]药物治疗是治疗抑郁症最主要的手段。但是，目前抗抑郁药物有一个重大局限，就是大多需要两周以上时间才能起效。很多患者就是因为不能熬过这段时间日子，失去信心，中断治疗，前功尽弃，甚至酿成悲剧。

能不能找到快速起效、避免自杀风险的药物治疗方案？笔者近日获悉，首都医科大学附属北京朝阳医院临床心理科胡永东主任医师正主持一项临床研究，通过抗抑郁药物联用麻醉药品氯胺酮，寻找抗抑郁药物快速起效的路径。

早在一年前，由胡永东医生为第一作者，北京安定医院王刚教授和澳门大学项玉涛副教授为共同通讯作者，就在国际顶尖精神医学杂志Psychological Medicine 上，发表论文《单次氯胺酮注射对快速启动艾司西酞普兰4周治疗抑郁障碍的随机安慰剂对照研究》。该论文揭示：以亚麻醉剂量的氯胺酮联用艾司西酞普兰，可以更早地起到抗抑郁及抗自杀作用。

对于抑郁症患者来说，这无异于一个福音。这两种药物联用快速起效的原理是什么？是否有普遍适用性？是否有危险性和成瘾性？何时可以临床应用？围绕这些问题，笔者对胡永东进行了专访。

“静脉电休克”

张进：听说氯胺酮联用艾司西酞普兰治疗抑郁症能够快速起效，我第一反应是兴奋。我想大多数抑郁症患者也是如此。请您介绍一下这项研究的大体情况。

胡永东：氯胺酮不是新药，在医学临床上一般作为麻醉剂使用。它的抗抑郁作用的临床研究，最早在 2000 年就被报道，也一直是精神领域的关注热点。

在国际上，2000年以来，越来越多的临床研究证据支持亚麻醉剂量氯胺酮具有快速缓解难治性抑郁、双相抑郁、重度抑郁、自杀风险的作用；2013年，Am.J.Psychiatry评论认为，“氯胺酮代表未来抗抑郁药物研发新希望”；2016年5月，Nature评论称，“氯胺酮走出抑郁的黑暗”；2017年3月，围绕氯胺酮的抗抑郁效果，JAMA—Psychiatry形成了专家共识。

张进：如果说氯胺酮可能填补抗抑郁治疗的空白，那么具体而言，它的临床意义在哪里？

胡永东：主要对难治性抑郁和急性自杀有快速显著的疗效，这对于抑郁症的治疗具有重大临床意义。

我们都知道，临床上把经过两种或多种抗抑郁剂足量足疗程治疗无效或效果不佳，定义为难治性抑郁。目前大约有20-30%的患者属于难治性抑郁。而口服抗抑郁药物起效较慢，约2～4周。这导致抑郁症自杀风险增加。全球每年将近80万人以抑郁而自杀。

目前，对伴有自杀风险的重度抑郁症患者，通常是推荐应用电休克治疗。但电休克治疗有一定副作用，其使用也受到一定局限。在这样的情况下，氯胺酮见效快，疗效显著、创伤小，副作用低，就显示出临床优越性。

或许正是考虑到氯胺酮应用的某些效果与电休克相近，国外一些学者也把它形象地称为“静脉电休克”。

一个优势互补的治疗策略

张进：以往研究多是氯胺酮单次注射，这次你们是怎么考虑到把它和抗抑郁药联用呢？

胡永东：氯胺酮的抗抑郁作用，已经被发现有三个特点。

一是快速起效：注射后1小时内起效；二是疗效显著：24小时内有效率达25%-85%；三是衰减性：其抗抑郁作用持续最多7天。

这三个特点中，前两个是优点，后一个是缺点。如何扬长避短？我们研究团队想到，抗抑郁药的起效时间是服药 2 周后，那么，能否通过氯胺酮和它的联合，两种药物的相互作用或者说氯胺酮对艾司西酞普兰是否有疗效启动作用，可以将抗抑郁药无法起效的时间覆盖掉，使整个治疗作用连起来？

带着着这种假设，我们开展了一个临床研究。结果发现：与安慰剂联合艾司西酞普兰比较，氯胺酮联合艾司西酞普兰组达到有效和临床治愈标准的时间更短，分别缩短了20天和12天。尤其与艾司西酞普兰+安慰剂组相比，艾司西酞普兰+静点氯胺酮组的显著地抗抑郁作用（他评 MADRS 评分、自评 QIDS-SR 评分）在 2 小时时点就快速出现，并持续到 2 周；而且，艾司西酞普兰+静点氯胺酮组的显著地抗自杀作用（QIDS-SR 自杀条目的评分）也是从 2 小时时点快速出现，维持到 72 小时。

我们在国际上首次评估及发现以亚麻醉剂量的氯胺酮单次给药联合口服抗抑郁剂对快速启动抗抑郁疗效的作用，即氯胺酮单次给药后 2 小时即显示显著的快速地抗抑郁、抗自杀作用，这对加快口服抗抑郁剂更早地抗抑郁及抗自杀作用起效带来了前景。

该研究结果提示了临床氯胺酮的一个创新应用方法，即：氯胺酮单次给药联合艾司西酞普兰，可快启动和增加艾司西酞普兰的抗抑郁疗效，这可能是一个起效快速且维持显著疗效的临床策略。

剂量和安全性问题

张进：氯胺酮是麻醉用药，有研究者认为此药可引起神经精神科不良反应，即使长期使用低剂量也会出现精神方面副反应。这个问题如何解决？

胡永东：在麻醉科，氯胺酮全麻诱导静脉注射剂量是 1－2mg/kg；而我们使用氯胺酮抗抑郁作用剂量为 0.2－0.5mg/kg，远低于全麻诱导剂量。这么低的剂量，一般不引起麻醉效应，而且研究地点设在门诊手术室，研究团队中有麻醉科医生参加，安全性很好。

亚麻醉剂量的氯胺酮，有一些短暂的不良反应，常见如一般性的精神症状、分离症状等。不过这些不良反应多在治疗期间出现，治疗后 1小时基本完全消失；还有一些少见的不良反应，如醉酒状态、低抑制状态、混乱、知觉障碍等，也会在治疗 2小时后消失。

至于氯胺酮的依赖性问题，一般长期使用或短期内反复使用才会出现。目前我们的临床研究方案设置的是氯胺酮单次使用。

临床应用是否有时间表？

张进：上述优点，对抗抑郁药快速起效及抗自杀作用起效带来希望，我想抑郁症患者一定会盼望这个研究成果能够进入临床治疗。

胡永东：氯胺酮在我国属于一类精神药品，要严格按照麻醉药品进行管理，暂不建议开展临床治疗。

当然，我们非常理解患者的迫切心情，已加快进行临床研究，以推进临床准入。我们目前正在开展第二个临床研究，由北京市精神疾病诊断与治疗重点实验室资助的课题，正在招募重度抑郁症患者，进行氯胺酮联合抗抑郁剂治疗疗效与安全性的随机对照研究。

如果有患者愿意参与，我们会和患者签署研究知情同意书，在临床研究中会做好各种监护措施。

张进：估计何时可以应用临床？会有一个时间表吗？

胡永东：我们团队目前正在积极地开展进一步地临床研究，以推进其临床准入及应用。至于何时能够应用于临床，我们期望未来2-5年后，氯胺酮单次注射治疗抑郁的新技术可应用于临床。