抑郁症的性别角色差异——美国NIMH分子生物学研究

美国国家精神卫生研究院的一项研究表明，有关抑郁的基因表达在两性之间有显著不同。这种不同的“转录特征transcriptional signatures”可能预示着男性和女性潜在心理疾病的差异化，因此需要针对不同性别采取不同的治疗方式。研究人员关于小鼠的实验：处于慢性压力状态的雌性小鼠和雄性小鼠后来发展出类似抑郁症状，可以证明该假设。

来自 Icahn School of Medicine at Mount Sinai医学院的Eric Nestler（医学博士）及其同事于2017年8月21号把他们的研究发表在了《自然医学》杂志上。

分析产生“抑郁”可能的病因，会促进更精确的诊断与治疗。性别差异提供了研究线索，女性患有抑郁症的可能性是男性的两到三倍。有关抑郁症的两性差异：在症状表现，治疗应答和脑部生理变化的证据愈来愈多。（见下图，至青春期男女在抑郁症患病率表现出显著差异）

上图显示青春期女性患抑郁风险是男性两倍，至成年早期女性患抑郁症的概率是男性两倍

女性重度抑郁的发病率是男性的两倍，在大部分的种族和文化团体中，抑郁症的男女患病比率的差异始于青少年早期。世界上许多国家的抑郁症发生率的性别比例相似，大部分国家和地区女性发病率是男性的两倍，包括美国、法国、黎巴嫩以及新西兰。有趣的是，这种比例在某些文化中并不相同；比如，在一些犹太群体中抑郁症男女比例并不是1:2，因为犹太男性患抑郁的比例确实比其他团体中的男性要高。

尽管有相当数量的研究都强调是荷尔蒙导致了女性比男性更易患上抑郁症，也有研究并不支持这一观点。证据显示：抑郁发生率的性别比例与文化中男性与女性所承担的性别的社会角色显著相关。以下几个社会和心理因素可以帮助解释造成抑郁症状性别差异的因素：

• 女性儿童时期遭受性虐待的比例是男性的两倍；

• 成人后，女性比男性更有可能暴露在长期的压力下，比如贫穷或照顾孩子与父母的责任；

• 传统社会对女孩外表的要求太过严苛，处于青少年期的女孩比男孩更容易担心自己的身体意象，女孩更容易表现出较低的身体意向满意度，这一因素与抑郁有关；

• 传统文化对女性的社会角色期望，妨碍了女性参与一些可能的奖赏性的社会活动（这些活动并不允许女性参加）

• 儿童期长期暴露于压力源下或长期受到女性荷尔蒙的影响，这会改变HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）的活动（一种应激的生理系统），所以女性容易出现产后抑郁，产前焦虑，月经期综合症；

• 在人际关系中急切地寻求认可和亲密关系，女性更容易陷于此，女性更强调关系的和谐性，青春期女性更容易受关系困扰，人际关系会造成更多压力；

• 社会角色导致女性长采取以情绪为中心的应对方式（过分感性以致不能客观分析问题），会造成女性在经历过重大应激事件后的抑郁心境的持续时间更长，范围更广。

具体来说，女性往往会花更多的时间反复咀嚼那些关于负性心境，消极抑郁的事件或质疑为何负性事件总是发生在自己身上（反刍思维，认知歪曲）。男性往往花费更多时间去分散注意力或采取相应的行动，比如运动或参与其他可以摆脱负性心境的活动。当我们检查抑郁的认知因素时，相当一部分的研究显示反刍思维会加剧抑郁症状。抑郁症的性别差异极有可能与多种因素有关；在考虑这些问题时，请注意男性更有可能表现出其他类型的疾病，如物质滥用、酗酒或是反社会性人格(Seedat等, 2009)。因此需要理解精神病理学中的性别差异

发生率的性别差异直到青少年期才出现，青春期女性容易遭遇到许多压力事件和床上，体验到更多消极的身体意象，她们往往倾向采取感性的反刍方式应对问题。

但是，目前对造成抑郁症性别差异的特定脑区的分子机制知之甚少。为了对此进行探索，Eric Nestler的团队先后对患有抑郁的13名男性和13名女性以及22名正常尸体，大脑中6个可疑区域的转录组进行了测序。（转录：传信息由DNA转换到RNA的过程，遗传信息从脱氧核糖核酸到核糖核酸的转移。 即以脱氧核糖核酸为模板，合成核糖核酸的过程）

无论是男性和女性，和控制组大脑相比较时，六个大脑区域都在转录上显示了与抑郁症相关的改变；但是与抑郁有关的基因表达模式在男性与女性的大脑区域中只有很少重叠的部分（5-10%）。在进一步的研究之下，男女在共同致病的基因表达上相似性也比较小。此外，与抑郁症相关的脑内模块的功能也在两性之间表现出较大的不同。然而，尽管基因转录水平中重叠的部分很少，但是男性和女性最终导致抑郁的分子通路大体相同。

相即使基因相同的雌性和雄性小鼠（龙凤胎），与抑郁相关的转录特征上也只有较少的重叠(20-25 %) 。大脑中关于执行和奖赏的区域，无论是人类还是实验鼠，抑郁症的基因表达模式存在显著的性别差异；这暗示着压力诱导下出现的抑郁症在病理学上存在性别差异。

（美国）国立精神卫生研究所神经药理学项目的主席，这项研究的另一位主持者Laurie Nadler解释说，“这项小鼠实验可以使研究者通过观察基因表达（导致神经通路功能和行为的改变）来研究抑郁症性别差异的分子机制”。

利用基因工程，研究人员揭示了潜在与抑郁症状，性别差异有关的的分子机制，研究结果显示：男女与抑郁相关的应激易感因子，被不同的基因以及不同的神经回路（部分）所调控，尽管两性的抑郁症状表现相同。由于全基因组研究并没有发现在有关抑郁基因的性别差异，研究者认为这种性别差异可能发生在基因的转录过程中。在两性大脑区域中，相同基因的组织和表达方式存在性别差异，这会干扰协调神经活动应对压力。

“这一发现展示了研究神经精神病学中性别差异的重要性，”Nestler博士说，“这也提供了（选择性地）针对不同性别人群治疗抑郁症的方法。”

研究者发现（见上图），男女在抑郁症的基因表达上存在很少的部分重叠，和抑郁的女性（粉色）相比，男性（蓝色）的前额叶皮层（与认知功能，推理决策相关），与抑郁相关的基因表达几乎没有重合；与人类相比，需要考虑到小鼠的基因完全相同，又暴露在相同的压力情境下，以及之后又显示了相似的与抑郁相关的行为异常；尽管如此，（见上图右侧）在长期受到压力而产生抑郁症状的不同性别的小鼠，在相应脑区中基因表达重合部分更多一点，但是依旧有限。

研究显示，抑郁症的两性之间存在不同的神经工作回路，基因表达和生物分子机制，因此，需要针对不同性别，更有针对性的治疗和干预。

文章翻译与整理：王翼 刘悦 丁慧娴

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参考文献：

Sex-specific transcriptional signatures in human depression. Labonté B, Engmann O, Purushothaman I, Menard C, Wang J, Tan C, Scarpa JR, Moy G, Loh YE, Cahill M, Lorsch ZS, Hamilton PJ, Calipari ES, Hodes GE, Issler O, Kronman H, Pfau M, Obradovic ALJ, Dong Y, Neve RL, Russo S, Kazarskis A, Tamminga C, Mechawar N, Turecki G, Zhang B, Shen L, Nestler EJ. Nat Med. 2017 Aug 21. doi: 10.1038/nm.4386. [Epub ahead of print] PMID: 28825715

• Anxiety disorder/焦虑障碍（特定恐惧，强迫相关障碍，惊恐障碍，创伤后应激障碍）

• Major depression/抑郁障碍

• Self injury and suicide/自残，自伤行为干预

• somatic symptom/躯体形式障碍（疼痛障碍、躯体症状、疾病焦虑障碍）

• relationship and martial issues/亲子关系（和父母关系、和子女关系），亲密关系（包含情感问题、婚姻问题）

• eating disorder进食障碍（神经性厌食，神经性贪食和暴饮暴食）

• 性少数群体（LGBT）咨询

• 以英文为母语的外籍人士心理治疗（offer psychotherapy to English speaker）

• 认知疗法（cognitive therapy）针对抑郁伴随焦虑情绪、低自尊与创伤、自杀与自残行为的干预

• 行为治疗（exposure response prevention）针对强迫行为、社交回避／恐惧、创伤后应激障碍和惊恐发作的焦虑障碍；躯体形式障碍（疼痛障碍、躯体症状、疾病焦虑障碍）的干预

• 儿童依恋关系（attachment）的建立对儿童成年后婚姻和人际关系的影响，基于家庭系统的治疗

• 基于正念的认知行为治疗（mindfulness based CBT）

• 基于实证研究（evidence-based therapy）的循证心理干预