一代传奇抗抑郁药——氟西汀
氟西汀(Fluoxetine)是第一个上市的选择性5-羟色胺(5-HT)再吸收抑制剂(SSRI)类抗抑郁药，其药物形态为盐酸氟西汀(Fluoxetine hydrochloride)，商品名为“百优解” (Prozac)。自上世纪70年代礼来公司研究开发出氟西汀以来，其创造了诸多辉煌，堪称一代传奇，开辟了抑郁症药物治疗的新篇章。虽2001年后市场有所下滑，但目前仍是抗抑郁治疗常用药物之一。
发现历程
第一代抑郁症治疗药物为三环类(Tricyclic antidepressants，TCAs)抗抑郁剂，均抑制突触间隙中5-HT和去甲肾上腺素(NA)的再摄取，以增加突触间隙中单胺递质的浓度。科学家认为5-HT再摄取是提升抑郁治疗药效的主要因素。但该类药物具有较为明显的毒副作用。礼来科学家在寻找毒性较小单胺递质再摄取抑制剂过程中，见证了第二代抗抑郁剂选择性5-HT再吸收抑制剂的诞生。
1970年，礼来药物化学家Bryan Molloy和药理学家Robert Rathburn合作开发能够克服TCAs类心脏毒性和抗胆碱能作用的抗抑郁药物。苯海拉明(Diphenhydramine)是抗组胺药物，可治疗鼻塞和过敏。Molloy经研究发现苯海拉明和其它的一些抗组胺类药物能够增强NA并抑制其它单胺类再摄取。Molloy对苯海拉明进行结构改造及优化，经过构效关系研究发现N-甲基乙基胺是发挥药理作用必不可少的药效团，故研究团队保持苯海拉明侧链不变，将苯海拉明的N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)-乙胺结构演变为苯氧基苯胺母核，设计合成了一系列3-苯氧苯丙氨基化合物。药理测试发现化合物LY94939(又称Nisoxetine)具有与TCAs类抗抑郁药物相同活性，即逆转利血平诱导的小鼠体温降低。体外靶点活性显示，LY94939是一个彻头彻尾的NA再摄取抑制剂，对5-HT和DA均无活性。
1971年，Molloy结识了另一位导致氟西汀诞生的重要人物——David T. Wong。受Arvid Carlsson发现TCAs类抗抑郁药物Desipramine，Imipramine和Clomipramine在脑切片中5-HT再摄取活性能够增强药物活性启发，Wong认为结构上微弱的变化，有可能使得3-苯氧苯丙氨基系列化合物具有选择性5-HT再摄取活性。于是，在Wong的建议下，又设计合成了五十多个化合物，并对之前3-苯氧苯丙氨基类化合物重新进行了体外5-HT、NA、DA再摄取抑制活性测试。一年后，礼来科学家总结出了3-苯氧苯丙氨基系列化合物构效关系，在这一系列化合物中，发现氟西汀体外5-HT再摄取活性最强。与LY94939和Desipramine不同，氟西汀在利血平诱导的小鼠体温降低中没有显示出活性。
由上表构效关系可以看出，3-苯氧苯丙氨基化合物中2个苯环均无取代时，其对5-HT和NA的再摄取抑制活性(Ki)分别为102nM和200nM。惊奇的发现，在苯氧基对位引入三氟甲基(此化合物即氟西汀)后，对5-HT再摄取抑制活性提高了6倍(Ki=17nM)，同时NA再摄取抑制活性降低了10倍以上(Ki=2703nM)。在苯氧基邻位和间位引入取代基后，5-HT再摄取抑制活性降低；在对位引入F、Cl、CH3、OCH3等取代基后，5-HT活性也有相应下降；在这一系列研究中还发现，苯氧基邻位取代能够增强NA再摄取活性，如Nisoxetine、Tomoxetine。进一步研究结果显示，氟西汀对其它神经递质靶点结合力较弱，具有较强靶点选择性。
大鼠脑内微透析技术同样显示了氟西汀体外5-HT再摄取抑制后，脑内不同区域5-HT含量增加，进一步验证了此类药物的作用机制。动物体内行为学研究，确正了氟西汀的抗抑郁活性。
上市及市场情况
在氟西汀发现14年后，即1986年比利时首先批准其上市用于抑郁症的治疗，1987年底获得FDA批准进入美国市场，商品名Prozac，随后又在英国、法国等许多西方国家上市，目前已在全球销售。1995年4月礼来公司生产的氟西汀首次批准进入我国市场，商品名百忧解(后更名为百优解)，剂型为片剂和胶囊，规格为20mg。国内常州四药氟西汀获得首批，目前国内已有十余家药企获的生产批文。
由于氟西汀是第一个上市的5-HT再摄取抑制剂类抗抑郁药物，和以往的TCAs类抗抑郁剂具有不同的结构和药理机制。它疗效确切，副反应轻，上市后即受到青睐，销售额逐年大幅增长。1988年全球销售额就突破1亿美元，1989年增到3.5亿美元，成为当年全球30个销售额领先的药物之一。1992年突破10亿美元大关，成为第一个年销售额突破10亿美元大关的中枢神经系统药物。1999年达到26.13亿美元，为全球第6畅销药品。2001年专利到期后，专利药市场销售额下降明显，但氟西汀的总处方量未受影响，而由于非专利药的处方量份额较大，其价格较商标名药又低很多，所以造成了总销售额的下降。随着氟西汀的成功，不少大型制药公司纷纷加入5-HT再摄取抑制剂开发的行列。短短几年，帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、西酞普兰等一系列SSRIs类抗抑郁药纷纷涌入市场。目前SSRIs的“六朵金花”：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰仍是抑郁症治疗常用药物。
为了应对氟西汀专利到期带来的冲击，礼来一直在寻找能替代它的品种，于是度洛西汀(Duloxetine)应运而生。度洛西汀是一种新颖的抗抑郁药，能选择性抑制5-HT和NA再摄取，2004年8月首次在美国上市，之后销售额一路突飞猛进，很快即成为“重磅炸弹”级产品，创造了继氟西汀之后抗抑郁药销售市场的另一个传奇。
小结
氟西汀作为第一个上市5-HT再摄取抑制剂类抗抑郁药物，其影响力无论是市场规模，亦或对于整个抑郁症药物研发促进，都具有划时代意义。正是由于氟西汀的发现，促进了SSRIs的“六朵金花”的诞生，以及后来的文拉法辛、度洛西汀的问世，氟西汀堪称一代传奇。
参考资料：
(1) DT Wong，FP Bymaster，EA Engleman.Prozac(fluoxetine，Lilly 110140)，the first selective serotonin uptake inhibitor and an antidepressant drug: twenty years since its first publication.Life Sci. 1995，57，411-441；
(2) DT Wong，JS Horng，FP Bymaster，et al.A selective inhibitor of serotonin uptake: Lilly 110140，3- (p-trifluoromethylphenoxy) -N-methyl-3-phenylpropylamine. Life Sci. 1974，15，471-479；
(3) DT Wong，FP Bymaster，JS Horng，et al. A newselective inhibitor for uptake of serotonin into synaptosomes of rat brain:3- (p-trifluoromethylphenoxy). N-methyl-3-phenylpropylamine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975，193，804-811；
(4)药智网数据。