ESPE 2021 热点分享 | 辛颖教授：从基因检测、生化标志物、激素治疗，实现 CAH精准诊疗

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导语

2021 年第 59 届欧洲儿科内分泌学会（ESPE）年会于 2021 年 9 月 22 日在线上开幕，本次盛会在全新的交互式虚拟平台举行，关注儿科内分泌学相关的糖尿病、甲状腺疾病、染色体异常相关疾病、肥胖、儿童生长发育与性早熟等领域，为全球专家提供了最新治疗方法、临床最佳实践和前沿研究的新进展。本次会议主题为「通过合作、发现和创新实现终身内分泌护理」。

今年的 ESPE 大会涵盖诸多儿科内分泌疾病的新进展，其中对先天性肾上腺皮质增生症（CAH）的内容，在专题讨论、儿童内分泌学年鉴等环节均有很多篇幅介绍。CAH 是较为常见的常染色体隐性遗传病，是由于类固醇激素合成通路中酶缺陷所致。针对大会内容对 CAH 的临床实践与新见解，丁香园携手益普生公司邀请国内知名专家，聚焦此次大会精彩内容，分享前沿学术热点。

会议期间，中国医科大学附属盛京医院辛颖教授接受了丁香园专访，就儿童 CAH 的新见解与长期研究结果荟萃的最新资讯做了精彩的学术分享。

Q1

尊敬的辛颖教授，您好，第 59 届欧洲儿科内分泌学会的年会（ESPE）已成功召开，本届盛会由于全球疫情尚在持续，仍然采取线上会议模式，全球的参会专家均以全新交互式虚拟平台方式在线观看。请您谈谈在本次 2021 ESPE 年会中您印象最深刻的内容？

辛颖教授：本次 2021 ESPE 大会虽然是以在线形式参与，但仍然感受到了来自全球儿科内分泌同道的热情，交流互动更多，同时也聆听到很多新的研究结果。比较吸引我的是有关 CAH 的专题讨论，英国伯明翰大学的儿科内分泌专家，从类固醇、检测和新的治疗手段等方面，介绍了 CAH 诊疗的新见解，非常值得关注：

01 回顾 CAH 的发展历史

1865 年，关于 CAH 的首个病例报道；1950 年，「发现肾上腺皮质相关的激素、它们的结构和生物学作用」获得诺贝尔奖，同年氢化可的松开始应用于 CAH 患者的临床治疗；1955 年，阐明 CAH 是由21-羟化酶和 11-羟化酶缺陷引起；1977 年，阿拉斯加报道了首例新生儿 CAH 筛查的病例；到了 2010 年，CAH 的遗传学研究有了新进展，生物学标志物不断被发现，并且研发出了一些新的治疗方案。

02 CAH 的诊断

临床表现方面，最突出的是生殖器模棱两可，失盐型患儿还可能出现肾上素危象，部分患儿表现为青春期发育异常或面临生育方面的问题。生化检测方面，需要大规模普及 CAH 的新生儿筛查，对于有临床表现的目标人群，还需做相关的生化检测。基因检测方面，这是诊断 CAH 的金标准，可以选择 DSD Panel，或其他特异性的基因检测。

03 CAH 的治疗

主要是针对下丘脑-垂体-肾上腺轴不同的靶点进行治疗。目前已用于临床或正在进行临床试验的有：促肾上腺皮质激素释放激素（CRF1）受体拮抗剂；雄激素合成抑制剂；针对皮质醇缺乏有改良释放配方氢化可的松、儿童配方可的松。还有氢化可的松泵，在临床上能更好模拟生理状态的氢化可的松水平。非固醇类抗雄激素制剂，也可用于 CAH 的治疗。此外，尚处于临床治疗前阶段的方案有抗 ACTH 单克隆抗体、ACTH 受体拮抗剂、基因和细胞为基础的治疗等。

Q2

谢谢您的分享，看来 CAH 的新见解带给参会专家很多启发，基于 CAH 的一系列新的理念，想必在本次大会上一定有相关新的研究结果和数据发布，请您与大家一起分享一下这方面的内容？

辛颖教授：CAH 作为一种类固醇激素合成酶缺陷所致的疾病，临床特征主要是肾上腺皮质功能减退和高雄激素血症。在临床实践中，我们始终关注最新的研究进展，力求在治疗和长期结局方面有所突破。本次 ESPE 大会有一项关于 CAH 的真实世界研究结果值得关注：

关于 CAH 的国际实践建议，CAH 患儿的治疗应该遵循个体化原则，但如何在生物测量的背景下准确地使用生化标志物的结果尚存在争议。目前，国际共识建议把 17-OHP 的目标浓度定为 12-36 nmol/l，雄烯二酮(D4)的目标浓度定为正常年龄范围内。

本项研究收集了来自 14 个国家、21 个中心的 CAH 患者，纳入了 2000 年到 2020 年随访的 345名 18 岁以下经典型 CAH 患者（ 中位数年龄 4.3 岁，52% 为女性）数据，对不同中心患者血清 17-OHP、D4，身高、体重、近期氢化可的松用量进行了比较，得到的结果不太令人满意。其中，只有 15.9%的病例 17-OHP 在目标范围（12-36 nmol/l），50%患者超过目标范围，其中中位数最低 2.0 nmol/L，最高 104.4 nmol/L。12 岁以下患儿 17-OHP 和 D4 有较好的相关性。

通过这个研究发现，不同中心 17-OHP 和 D4 存在较大的变异性，其中 17-OHP 变异最为常见。所以，下一步的研究目标是建立一个 CAH 年龄、性别特异的 D4 正常值范围，利用这些指标作为监测工具，以便于更加精准的对 CAH 患者进行治疗，减少不同中心之间的变异。

Q3

非常感谢您的介绍，真实世界研究数据为 CAH 的长期研究，提供了参考依据。另外，我们看到 2021 ESPE 最新发布的儿科内分泌年鉴中也展示了较多 CAH 相关的研究数据，请您结合临床经验给大家谈一谈这部分内容中比较重要的研究？

辛颖教授：今年的儿科内分泌年鉴中在「肾上腺」部分，发布了有关CAH的最新研究数据，内容涉及 CAH 的临床实践重要性及综述方面的研究结果：

01

改良释放配方氢化可的松治疗 CAH，它是在经典氢化可的松药物基础上，做了一些改进，使其半衰期延长，具有延缓释放的作用。患者每日 2 次给药，可以很好的模拟生理状态下氢化可的松浓度，在夜间也能发挥较好的水平，从而改善 CAH 控制。而且，与传统治疗方法相比，用药剂量减少了 33%， 17-OHP 和 D4 达标率均有明显提高。这项研究选取成人作为研究对象，其中大多数女性患者采用这种治疗方法后，月经恢复正常，还有部分患者顺利妊娠。所以，这种治疗方法效果好、安全，而且患者耐受性较好，大大增加了患者的依从性，是比较有前景的治疗方法。

02

用 GC-MS 的方法测量患儿尿中激素水平，通过 GC-MS 尿类固醇代谢产物的分析，为类固醇激素代谢提供全面的数据。这是一种非侵入性的诊断方法，具体操作是收集 24 h 尿液，测定尿中雄激素及其前体（睾酮、D4）水平，还可反映接受治疗患者的皮质醇暴露，有助于识别治疗过度或治疗不足，以及判断患者治疗的依从性。

03

关于 CAH 女性生殖和围产结局的研究，这是患者和家属非常关注的问题。瑞典一项基于人群的队列研究（迄今为止规模最大的以人口为基础的研究），调查了 CAH 女性与对照组女性的生殖和围产期结局。研究纳入了 272 名由于 21-羟化酶缺乏而患有 CAH 的女性（中位数年龄 31岁） 和 27,200 名正常女性对照（1:100 比例）。结果显示，CAH 患者生产率较低，且生第一个孩子时年龄更大，更容易患妊娠糖尿病。剖宫产是 CAH 患者最常见的分娩方式，尤其是在表型严重的女性中。围产期结局总体上与对照组相当，但单纯男性化 CAH 亚组显示，婴儿小于胎龄儿的风险有所增加。出现这个结果的原因，考虑是糖皮质激素治疗不足或过度。激素治疗不足或过度均可引起体内激素失衡，特别是雄激素水平升高，干扰正常的排卵。此外， CAH 女性患者解剖结构也存在一些异常，社会心理因素也起了一定作用。这项研究为由于 21-羟化酶缺乏而导致的 CAH 女性的生殖和围产期结果提供了有价值的信息。

小结

CAH 是最常见的性发育异常疾病之一，回顾其发展历史，历经坎坷不断向前。目前，大规模普查、基因检测、新的治疗方法不断为 CAH 患者带来福音。最新研究表明，根据 CAH 患者年龄、性别等建立特异生化标志物（D4）正常值范围，有望作为监测工具，对 CAH 患者进行精准治疗。此外，关于女性 CAH 患者非常关注的生育问题，激素治疗不足或过度可能是其主要影响因素。

辛颖 教授主任医师 博士生导师中国医科大学附属盛京医院小儿内分泌遗传代谢科主任•中华医学会儿科学分会青春期医学委员会委员• 中国医师协会儿科医师分会内分泌遗传代谢专业委员会委员•中国医师协会青春期健康与医学专业委员会内分泌学组委员• 辽宁省生命科学学会青春期医学与儿科内分泌专业委员会主任委员• 小儿内分泌东蒙协作组副组长• 辽宁省免疫学会内分泌免疫分会副主任委员• 辽宁省生命科学学会东北三省儿科内分泌遗传代谢与精准医学专业委员会副主任委员• 《中国实用儿科杂志》、《小儿急救医学》、《国际儿科学杂志》等杂志编委

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内容审核：马腾，时黛，孔宇森

题图来源：ESPE 官网，站酷海洛

审批号：DIP-CN-005359 有效期至 20221013