小儿局麻药全身毒性:近期病例报道及现有文献综述
前言
局部麻醉药物通常用于各种内外科。它们能有效缓解疼痛，并且风险不高；然而，局部麻醉药全身毒性(LAST)仍然是一种罕见的、潜在的致命性并发症。从报告的病例来看，总体死亡率为4.3%–10%。LAST的罕见性使得对照研究无法获得详细的信息来定义风险因素、临床表现、管理和预后。因此，对病例报告和相关临床登记综合审查是重要的信息来源。分析LAST的第一批手稿是2010年美国区域麻醉和疼痛医学学会(ASRA)的LAST 管理指南以及对93 例病例的审查。最近，Vasques等，Gitman和Barrington分别在2015年和2018年发表了综述，以证明相关趋势。尽管以上四项研究都包括了18岁以下的患者，但没有对儿童LAST病例进行全面的分析。
将儿童与成人进行比较时，LAST的某些方面可能有所不同。报告的成人LAST发生率为0.27/1000，95%置信区间(0.21-0.35)。2018年注册在儿科区域麻醉网络(PRAN)中100000例区域阻滞，报告的LAST超过7例，估计发生严重LAST的风险为0.08/1000，95%置信区间(0.3-1.6)。法国儿科麻醉医师学会(ADARPEF)登记处报告的外周神经阻滞率为0.16/1000，95%置信区间(0-0.0004)，椎管内麻醉不包括脊髓麻醉的率为1.3/1000，95% 置信区间为(0.0007-0.002)。PRAN和ADARPEF数据库不包括非麻醉医师所报告的LAST，后者占报告的成人病例的一半。
我们的主要目标是评估来自儿童局麻药全身毒性报告病例的数据，并总结可能有助于预防和管理的模式。对2014年4月至2019年8月发表的所有17岁及以下患者的LAST病例进行了全面的文献搜索。我们试图获得大约5年的儿科数据，并将患者与最近Gitman和Barrington的研究进行比较分析。分析数据的临床表现、管理和结果。
方法
经过系统的文献搜索，纳入2014年4月至2019年8月期间发表的所有小于17岁儿童的LAST病例。文献检索通过PubMed、Embase、ScienceDirect、CINAHL和Google Scholar进行，使用了以下术语的组合：局部麻醉剂毒性、小儿局麻药全身毒性、神经系统毒性、心脏毒性、利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、罗哌卡因、左旋布比卡因、丙胺卡因、2-氯普鲁卡因、婴儿、儿童、儿科、脂质乳剂、内脂和静脉内脂肪乳剂的使用。同时检索了相关文献的参考文献。此外，还获得并纳 入了向临床登记处报告的儿科 LAST 病例。由于难以阐明儿童前驱症状，仅包括主要 LAST的病例，定义为呼吸暂停、癫痫活动、血液动力学不稳定和心血管衰竭。
从报告的每一例LAST病例中，提取了以下数据:患者年龄、体重、合并症、预期给药途径、实际设置、局部麻醉用药细节、局部麻醉给药时的意识水平、试验剂量的使用、表现出的体征和症状、治疗、静脉内脂肪乳剂的使用(ILE)、患者结局和血清中局部麻醉药浓度。在一个缺乏足够信息来计算基于体重的剂量情况下，每公斤体重的剂量是根据该人口统计学的95%体重保守计算的。然后使用描述性数据对数据进行整理、分析和报告。由于取舍误差，百分比可能不等于100%。
结果
2014年4月至2019年8月，已发表的17篇文章中描述了32例LAST。另外还有2例报告给lipidrescue.org，共34例。然而，为了进一步分析，我们排除了2例口服后继发LAST的患者和1例经母体胎盘转运的患者。这3个局部麻醉给药实例无意使患者自身受益。最终分析了31例病例。
患者人口统计
患者的中位年龄为10个月(IQR,0.83–3.75),图1。在记录性别的26个案例中，男女比例为73%:27%。
LAST的特征如表1所示。
局部麻醉剂量
在报告的31例病例中，分别发生了13例(42%)、11例(35%)和7例(23%)LAST在使用小于、等于(等于或在5%以内)或大于最大推荐局部麻醉药剂量的病例中。相对于预期给药部位（区域麻醉类型）允许的最大剂量的局部麻醉剂量，如图2 所示。
LAST遵守医学专业的给药指南，如图 3所示。
安全措施
试验剂量中的血管收缩药(肾上腺素)用于25例(n=25)(不包括局部、局部浸润和有意静脉给药)中的4例(16%)。14例报告了间歇性回抽，14例中有2例开始回抽阴性，随后回抽阳性。
意识水平
在31例中，21例LAST (68%)出现在麻醉儿童，10例LAST (32%)出现在清醒儿童中。
首发症状
报告的中枢神经系统表现包括呼吸暂停、癫痫发作和意识水平改变。报告的心血管表现包括心电图改变(包括QRS综合征变宽、ST- T改变和高尖或倒置的T波)、血液动力学显著的心动过缓、心搏停止、室性心动过速、低血压和心脏骤停。
通过症状和意识水平显示的LAST分布如表2所示。中枢神经系统和心血管系统的表现特征见图4。
局部麻醉剂的血药浓度(n=4)
31例中有4例(13%)获得了血药浓度，检测末次发作后6分钟和2、3、5小时的局麻药血药浓度。1.85mg/kg罗哌卡因经椎旁神经阻滞后6分钟测得为5.2μg/mL。(作为参考，平均毒性血浆阈值为4.3，范围为3.4–5.3。)，其余值低于毒性阈值。
治疗
图 5 显示了重点是ILE给药的LAST 治疗组。
患者预后
所有患者(31人中的31人)均痊愈，无死亡或远期后遗症。
讨论
对这31名儿童数据的分析发现没有孩子遭受永久性后遗症或死亡。与成人数据形成对比，成人数据显示与LAST相关的死亡率是4.3%-10%。文献报道在过去10年中没有局麻药全身毒性反应的儿童死亡。然而，在网上媒体的搜索中发现，有一份关于牙科诊所一名2岁儿童可能死于最后利多卡因LAST的报告。儿童是否有明显的生存益处仍然是未知的，因为它可能只是反映了选择偏倚(其中成功的复苏有所报道，但失败的复苏不曾报道)。
在已公布的LAST病例中，LAST病例更常见于最小的年龄组。婴儿和新生儿占报道LAST病例的54%，三岁以下儿童占病例的71%。10岁以上的儿童仅占公布病例的6%。这一发现与PRAN登记处的数据一致，其中
接受阴茎神经阻滞、骶管麻醉和局部浸润麻醉的儿童分别占报道病例的37%、26%和13%，共占所有病例的76%。这与ADARPEF数据一致，其中阴茎神经阻滞和骶管麻醉占儿童LAST所有病例的一半，Gitman和Barrington描述44%涉及局部浸润镇痛(LIA)、阴茎阻滞和骶管麻醉的病例。骶管麻醉、阴茎神经阻滞和局部浸润镇痛在同样的血运丰富的区域实施增加血管内注射和快速吸收的风险。
总的来说，关于儿童的LAST报道更多与布比卡因(67%)相关，布比卡因是常用局部麻醉药中心脏毒性最大的一种，但所有局部麻醉药都与LAST相关。PRAN和ADARPEF分析表明LAST病例中使用布比卡因占比很高(分别为71%和62.5%)。所有在医院外发生的LAST病例都使用的是心脏毒性较小的局部麻醉药，主要是利多卡因和阿替卡因。在成人中，LAST的发生较少与布比卡因相关，占报道病例的20%–36%。当首选长效局麻药时，罗哌卡因和左旋布比卡因更好的安全性使其在适当和可用的情况下优先用于儿童。然而，布比卡因在全球范围内使用率更加广泛，并在世卫组织基本药物清单上。
不到20%的LAST报告病例与超剂量使用局部麻醉药有关。然而，11例与阴茎阻滞相关的LAST事件报告使用了最大允许剂量，并且是推荐有效剂量的五倍。在我们看来，最大允许剂量不是推荐剂量，而是停止使用警戒线。所有的局部麻醉药都应该使用最小有效剂量。我们研究的数据表明，尽管所有医生群体都有给予超过最大推荐剂量的剂量，但麻醉医生给药的剂量大多低于推荐的最大剂量，而外科医生几乎只给予药物最大推荐剂量，牙医和家庭医生最有可能给予超过推荐剂量的剂量。
在大多数情况下(81%)，LAST出现在给药后5分钟内，这表明局麻药可能意外入血。这与注射给药出现LAST的最关键时间的历史数据一致。更加强调安全使用局麻药，例如增量注射、反复回抽、使用血管收缩剂和使用超声引导来检测血管内注射。97%的LAST病例发生在注射后20分钟内，因此需要30–45分钟的监测期来观察吸收情况。延迟吸收最可能发生在腹壁椎间平面阻滞后，但尚未有来自椎间平面阻滞的LAST儿科病例报道。尽管儿童区域麻醉药中有9%–17%使用了连续导管，但与成人15%的总发生率相比，报道的相关LAST(3%)较低。唯一发生在输注期间的LAST病例是一名婴儿，该婴儿在以最大允许剂量输注布比卡因3天后出现肝脏损害。没有关于婴儿长时间输注的 2-氯普鲁卡因的报告。
超过一半的病例进行了间歇抽吸以检测是否血管内注射(高特异性但低敏感性，假阴性率高达57%)。报告的阳性回抽率从0.2%–0.4%（登记）到6.9%(前瞻性试验)不等。在本报告中，使用肾上腺素作为神经阻滞(硬膜外和骶管)的血管内标记物进行了试验给药，不到一半(9个中的4个)的阻滞为阴性。在使用七氟醚全身麻醉的儿童中，使用肾上腺素进行血管内注射的检测灵敏度为94%–97%。使用含肾上腺素的试验剂量被认为是可行的。
在区域阻滞后的LAST事件(不包括浸润、局部和有意静脉给药)中，仅4例(13%)使用了超声引导。几项成人研究证实，与标记法和电刺激技术相比，使用实时超声引导时，LAST的发生率降低了65%。使用超声引导时，LAST的类似降低尚未在儿童中得到证实，但其益处应该同样适用。阴茎和神经(骶管和椎管)阻滞，是3岁以下儿童最常用的阻滞，仍然几乎完全使用标记法进行定位，然而据报道超声引导的定位技术具有证实的益处。小于9–12个月的婴儿脊柱缺乏骨化提供了婴儿独有的声学窗口，可用于脊柱、骶管和硬膜外阻滞的超声引导。
在局部麻醉给药时，儿童表现出可预测的LAST迹象是与年龄相关的意识状态。大多数患者被麻醉和发生LAST时，会出现心脏体征(20例中的19例)。清醒患者更有可能出现典型的癫痫发作活动(11例中的9例)。心脏表现包括心电图的QRS和ST改变(22例中的11例)或心血管衰竭(22例中的8例)
总的来说，在本病例分析中，42%出现LAST的儿童接受了ILE治疗，与最近成人患者报告的47%相似。2018年关于LAST的ASRA实践咨询“明确建议在任何被判断为潜在严重的LAST事件中，在气道管理后尽快进行ILE治疗”。然而，所报道儿童中约三分之一仅通过支持性治疗(液体和气道支持)就能快速处理LAST。在9名表现为心血管衰竭的儿童中，67%在10分钟内接受了ILE治疗，而2013年ILE仅在常规心肺复苏反应不佳或无反应后才开始治疗。在报告的病例中，LAST发生在手术室接受ILE治疗的机会更大。
从文献报道的病例中提取数据有很大的局限性，最明显的是缺乏群体分母、报告偏差和不一致的细节报告。医生可能会受到儿童严重并发症的打击，更有可能报告该事件，或者由于害怕或实际诉讼，他们可能倾向于避免报告。死亡率是不可能计算出来的，因为整个方程缺少分母。总之，我们报告了现有的信息希望提供有意义的见解。
结论
总之，虽然局部麻醉药对儿童有益，但LAST仍时有发生。对某些模式的认识可能对未来的预防和治疗有用。在报道中，婴儿是与LAST相关的最常见的患者群体，在这种情况下，局部麻醉剂往往使用最大允许剂量给药，并且没有超声引导。回抽和肾上腺素试验剂量不能可靠地预防LAST。当LAST出现严重心脏损害时，67%的报告病例在10分钟内给予ILE。当使用局部麻醉剂时，绝大多数儿童处于全身麻醉状态，LAST最常见的表现为QRS综合征和T波改变或心脏骤停的心脏症状。死亡和远期并发症很少。
警惕和教育仍然是关键。提倡使用最低有效剂量且毒性最小的局部麻醉剂以及提高从业者水平的知识。更多地使用超声引导是一个潜在的改进领域，应该会减少LAST的发生。持续教育以努力提高麻醉医生和非麻醉医生对特定风险因素和适当治疗的认识，对于提高患者安全性至关重要。
述评：
局部麻醉药的使用在临床医疗工作中几乎无处不在，而局麻药的全身毒性会对患者造成严重的伤害，例如癫痫发作、心脏毒性、甚至死亡等。尽管随着医疗水平的不断提升，药理学和局麻药全身毒性预防、治疗等方面亦取得了进展，但局麻药的全身毒性反应在各年龄段人群中仍继续发生。因此如文中所述采用可视化的超声引导技术、提倡使用毒性相对较小局麻药、尽可能使用最低有效剂量局麻药、提高从业者水平等方面显得尤为重要，医疗工作者需规范、安全、合理使用局麻药。以预防为主，尽量减少局麻药毒性反应的发生；在毒性反应发生时及时诊断、合理救治，尽可能避免对患者造成不必要的影响及伤害。
文献：
Archana Singaravelu Ramesh,Karen Boretsky. Local anesthetic systemic toxicity in children: a review of recent case reports and current literature[R].Reg Anesth Pain Med.2021,Doi:10.1136/rapm-2021-102529.
