器官移植免疫排斥难题，国内首个儿童免疫抑制剂带来「专属」解决方案

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规范儿童用药，将使更多器官移植患儿受益。

器官移植是肝肾等器官终末期疾病的一种有效治疗手段，1954年，世界上第一例器官移植手术是在一对同卵孪生兄弟之间进行的肾移植[1]；1963年，ThomasE. Starzl教授开展了第一例肝移植手术，开创了肝移植的先河[2]。随着移植手术技术的成熟和免疫抑制剂的应用，儿童肝肾移植逐步发展完善，成为儿童先天性或终末期肝肾疾病首选治疗方案。 儿童器官移植逐年增多，免疫排斥是最大挑战自2018年卫健委印发《中国人体器官分配与共享基本原则和核心政策》，规范器官分配，落实“儿童优先”原则以来，越来越多的儿童接受移植[3]。2018年，我国儿童肝移植全年数量首次突破1000例，例数位居世界第一[4]。2019年，国内儿童肾移植全年例数达到347例，仅次于美国居世界第二[5]，中国已经成为世界主要的儿童器官移植国家之一。

图1，卫健委《关于印发中国人体器官分配与共享基本原则和核心政策的通知》我国肝肾移植技术已经发展到较为成熟的阶段，2017年数据显示，我国肾移植术后 1年、3年生存率分别为 97.9%、92.65%；肝移植术后 1 年、3年生存率为84%、75%，5 年生存率达到71%，接近发达国家水平[6]。然而与成人相比，儿童血管纤细、难以吻合，手术难度更大，并往往伴随术后血管并发症[7]。除此之外，儿童器官移植后的免疫排斥反应也是影响移植后受者生存率与器官长期稳定的重要因素之一[8]。值得高兴的是，儿童器官移植抗免疫排斥治疗不断引发关注，日前国内首个专门针对儿童器官移植的免疫抑制剂爱尔可复（他克莫司颗粒）已正式上市，为儿童器官移植抗免疫排斥治疗带来了新的希望。 合理选用免疫抑制剂，是改善儿童移植预后的关键免疫抑制剂能够通过影响机体免疫应答反应，降低机体免疫反应。广州中山大学附属第一医院器官移植科主任王长希教授在接受采访时表示：“免疫抑制剂的长期使用和管理仍有很多需要探讨的问题，它的使用是把双刃剑，使用剂量既不能太低，否则无法降低免疫排斥反应的发生，也不能太高，导致患者免疫力低下，增加感染风险。特别针对儿童而言，免疫抑制剂的合理选用就像一个天平，要在保持疗效的同时尽量减少不良反应。”尤其是他克莫司等免疫抑制剂的治疗浓度窗非常狭窄，其微小变化即可引起相关严重不良反应或导致治疗失败，找到有效性与安全性的平衡点是临床一大难题，精准的免疫抑制剂的使用和剂量调整有助于帮助移植受者将药物血药浓度控制在目标范围内，以获得最佳的临床治疗结果。

图2，目前国际上免疫抑制剂应用的趋势折线图为达到更好的疗效，使不同作用机制的免疫抑制剂有协同作用，同时降低不良反应，目前的儿童移植受者抗免疫排斥反应治疗方案是以钙调神经磷酸酶抑制剂为主的三联免疫抑制治疗方案。常用的钙调神经磷酸酶抑制剂包括环孢素A（CsA ）和他克莫司（ Tacrolimus/FK-506）。他克莫司与环孢素的作用机制相似，即抑制T细胞的活化与增殖，也可抑制IL-2、IL-3、IFN-γ等细胞因子的产生，但他克莫司的免疫抑制作用为环孢素的10~100倍，是一种不良反应少、特异性高的新型免疫抑制剂[9]。欧洲协作儿童肾移植数据库（CERTAIN）中，免疫抑制剂应用数据分析结果显示，他克莫司是目前儿童肾移植受者的核心基础免疫抑制剂。美国食品药品监督管理局（FDA）、改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）、中华医学会器官移植分会指南均推荐以他克莫司为基础的免疫抑制治疗方案。

图3，国内外指南推荐他克莫司为肝/肾移植后的核心免疫抑制剂基于儿童治疗的特殊性，免疫抑制剂在儿童治疗中的应用依然存在特有问题。与成人相比，儿童细胞免疫功能更强，更容易发生急性排斥反应。另外，儿童回肠短且吸收面积小，体内药物分布容积又较成人大；肝细胞色素P450酶代谢活跃，药物代谢与清除率高，但药物生物利用度却与成人相仿，因此儿童药物每公斤体重的用量要大于成人，潜在毒副作用大。这些因素要求对儿童制定个体化和精细化的免疫抑制剂应用方案，而过往国内专门针对儿童的器官移植抗排斥治疗药物的使用经验不足。 20世纪80年代后期，出现了“环孢素A+硫唑嘌呤+糖皮质激素”的三联用药。1999年他克莫司胶囊上市为患者带来了新的免疫抑制解决方案，安斯泰来首次将创新原研他克莫司引入中国。他克莫司是继环孢素A之后的又一钙调神经磷酸酶抑制剂，他克莫司免疫抑制机制明确，能迅速达到治疗窗浓度、肝毒性轻微，无论是在急性排斥反应发生率、移植物和受者存活率方面都显著优于环孢素方案，成为了器官移植术后免疫抑制治疗更好的选择[13]。他克莫司需要空腹服用，需要准时按照正确的剂量服药，简化服药次数可提高患者依从性。2011年他克莫司缓释胶囊上市，他克莫司缓释胶囊具有每日给药1次的特点，提高了移植受者的依从性，同时降低血药浓度变异度[14]，可以进一步改善移植受者长期存活[15]。 由安斯泰来研发的他克莫司颗粒是国内首个获批上市的专门针对儿童的器官移植免疫抑制剂。王主任提到：“儿童肾移植的难度一是在供受者术前的评估；二是在供肾获取、修肾及植肾中动作轻柔及精细的操作；三是在术后的管理。儿童的术后维持不能与成人一概而论，建立个体化管理机制有助于改善预后，提升患儿长期生存率。儿童专属免疫抑制剂的上市，不仅可以提高患儿依从性，使术后的患儿获益，还能给移植前的患儿家属提供清晰有效的维持方案，减少不必要的放弃治疗，改变患儿的移植选择。”

图4，上市会现场合照
成人常用他克莫司规格为0.5mg，他克莫司颗粒针对儿童设计0.2mg及1mg两个规格，便于患儿根据体重准确调节用药剂量，实现精准用药，确保患儿的血药浓度稳定在目标浓度，有效减少排斥反应和副作用的发生[16]。儿童依从性差是影响移植效果的重要因素[17]，他克莫司颗粒专为儿童设计，剂量好调整，特别是与其他剂型相比，味甜且可溶于水方便口服，有助于提高受者顺应性，尤其适合幼小的儿童受者，能为其制定更为精准的用药方案，改善移植效果。 儿童器官移植发展带来生存新希望，创新疗法未来可期儿童排斥反应防治的个体化管理是实现患儿长期存活的重要抓手。儿童肾移植术后激素的撤减有利于患儿身高的快速增加，他克莫司的实际用量需要根据患者的血药浓度及联合用药的情况进行调整，当前国内外各年龄段儿童免疫抑制剂不同组合的用药剂量与方案仍缺乏大样本量的支持，因此儿童更需要得到个体化的治疗、管理及研究。 针对儿童免疫排斥防治中的问题，王主任提到：“供受者的HLA匹配程度、供体评估、术后监测等都是针对儿童免疫排斥防治过程中需要注意的问题。在术后监测方面，一些无创的检测技术已经取得显著成果，儿童用药的基因组学研究正在进行，药物的剂量与药代动力学检测数据有望在不久的将来与大家分享。” 近年来，器官移植的关注点开始从抑制急性排斥反应转移至如何延长移植物存活、提高患者生存质量上[18,19]。减少免疫抑制剂的使用，甚至最后撤除免疫抑制剂，实现免疫耐受是器官移植的最理想的结果，但目前的临床试验还不能提供足够的证据支持。随着精准治疗理念的推进、科学的发展，更多创新疗法值得期待。

王长希主任
中山大学附属第一医院器官移植科主任、中华医学会器官移植学分会肾移植学组副组长和儿童移植学组副组长、广东省器官捐献与抑制免疫重点实验室副主任、广东省器官捐献与移植质量控制中心副主任。主要研究方向包括免疫抑制剂药物基因组学、药代动力学研究、新型免疫抑制剂的研发、器官缺血再灌注损伤、干细胞移植和移植免疫耐受等。1989年开始从事肾移植研究，有近4000例临床经验，包括已实施300余例儿童、老年以及伴有严重下尿路异常等特殊患者的肾移植，其中主刀完成肾移植手术近千例，对术后排斥反应、巨细胞病毒肺炎、真菌性肺炎及肺结核等重症感染有丰富的临床经验。其主诊的肾移植10年人/肾存活率曾达到90%，是国内完成儿童肾移植例数最多和效果最好的医师之一。2009年在中山大学附属第一医院主持肾移植工作以来，完成的公民逝世后器官捐献肾移植数量和效果位居全国前列。

参考文献：

[1] 器官移植发展史[C].//中华医学会2015年器官移植年会论文集.2015:1-4.

[2] World J Gastroenterol. 2014 May 14;20(18):5363-74.

[3] 国家卫生健康委员会《中国人体器官分配与共享基本原则和核心政策》[Z].2018

[4] 中国肝移植注册系统CLTR 2019

[5] 中国儿童肾移植的现状及对未来发展的思考 《中华器官移植杂志》 2020，41（01）：1

[6] 国家卫生健康委员会 2018 年 7 月 12 日新闻发布会文字实录[EB/OL]. [2018-12-10].http://www.nhc.gov.cn/zhuz/xwfb/201807/f36063b712f44717aff88bb6b68fa01c.shtml

[7] KHALAF H．Vascularcomplications after deceased and living donor liver transplantation：A single—center experience[J]．Transplant Proc。2010，42(3)：865—870．

[8] 王建锋,李霄,韩炜等.器官移植中免疫排斥机制概述[J].国际外科学杂志,2012,39(9):619-621.

[9]Yuan H,Liu N,Sun GD,et al.Effect of prolongedtacrol-imus treatment in idiopathic membranous nephropathy with nephroticsyndrome.Pharmacology,20 1 3,9 1(5-6):259-266.

[10]FDA.PROTOPIC(0.03% and 0.1% Tacrolimus [FK506]) OINTMENT.[2017-4-5]https://wayback.archive-it.org/7993/20170405180546/https://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/00/backgrd/3659b1b.pdf

[11] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)Transplant Work Group Am J Transplant. 2009; 9 (Suppl 3): S1–S155.

[12] 中华医学会器官移植学分会.他克莫司在临床肝移植中的应用指南[J].中华器官移植杂志,2010,31(11):696-698.

[13]韩澍，王立明，曾力，等．儿童肾移植后应用他克奠司为主的免疫抑制方案的临床研究．中华器官移植杂志。2009．30(5)：272—274．

[14]Wu M，Cheng CY，Chert CH，eta1．Lower variabilityof tacrolimus trough concentration after conversion from prograf to advagraf instable kidney transplant recipients[J]．Transplantation，2011，92(6)：648-652．

[15]Adam R, Karam V, et al. Am JTransplant. 2015; 15(5):1267-1282

[16]他克莫司颗粒处方药说明书

[17]FurthSL。Hwang w。Neu AM。et a1．Effects of patient compli— ance．parental education and race 0n nephroIogists’recommen— dations forkidney transplantation in childrerL Am J Tm5一 plant，2(J(J3。3(1)：28—34．

[18]NEPOM GT, STCLAIR EW, TURKA LA. Challenges in the pursuit of immune tolerance［J］. Immunol Rev, 2011, 241(1): 49-62.

[19]WALDMANN H.Tolerance: An overview and perspectives［J］. Nat Rev Nephrol, 2010, 6(10): 569-576.

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