全景消化·肠病 | 粪菌移植：首个治疗儿童UC随机对照研究；疗效影响因素及优化策略
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作者：路引Wendy
粪菌移植
首个粪菌移植治疗儿童溃疡性结肠炎的随机对照研究
Gastroenterology
IF：17.373
近年来诸多研究显示粪菌移植治疗溃疡性结肠炎具有一定的疗效，但其在儿童溃疡性结肠炎（UC）患者中的应用疗效及安全性尚未可知。Gastroenterology于4月新近发表的文章，报道了首个粪菌移植治疗儿童UC的随机对照研究。
该研究于2015~2018年纳入48例4~17岁儿童UC患者，因药物方案改变、依从性差或其他原因等排除23例，剩余25例随机分为粪菌移植（FMT）组（n=13）和安慰剂组（n=12）。治疗6周后，92%的FMT组（11/12）和50%的安慰剂组（5/12）到达临床终点（儿童UC活动指数、C反应蛋白或钙卫蛋白明显改善）。FMT组的肠道菌群β多样性呈上升趋势。诸多菌株与FMT组患者达到临床终点有关。但在6周的治疗期内，FMT组较安慰剂组不良反应率明显增高（83.8% vs. 41.7%），不良反应包括结肠炎加重、艰难梭菌感染性结肠炎等。研究者同时指出该研究并未达到预期招募人数，招募困难是诸多原因造成，但其严格的纳入标准及给药方式可能是主要原因。
该研究为首个儿童UC患者使用FMT治疗的随机对照研究，尽管研究样本量较小，但仍提示FMT可能对于治疗儿童UC患者具有一定的疗效。同时该研究也就患者纳入标准、FMT给药方式及剂量、FMT来源、黏膜愈合评估、FMT安全性等对未来FMT研究设计提出参考意见。
引用文献：
Pai N, Popov J, Hill L, et al. Results of the first pilot randomized controlled trial of fecal microbiota transplant in pediatric ulcerative colitis: lessons, limitations, and future prospects. Gastroenterology. 2021 May 4:S0016-5085(21)00739-3.
原文链接：
https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(21)00739-3/fulltext
粪菌移植中提高成功率的受体策略
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology
IF：29.848
近年来，粪菌移植（FMT）是肠道疾病一种有前景的治疗方式，尤其对于与肠道菌群失调有关的慢性疾病，如溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）、艰难梭菌感染性肠炎等。FMT可治愈约90%复发性艰难梭菌感染，但对其他复杂的肠道疾病，如炎症性肠病、肠易激综合征等，其疗效尚无定论。选择健康、多样性高的供体菌群和高质量的菌群提取流程是FMT成功的关键因素，但对于受体对FMT成功率的影响尚未明确。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表的综述，重点论述了可能影响FMT成功率的受体因素，包括遗传（如免疫相关基因变异等）、免疫（肠道炎症、用药方案等）、肠道菌群构成和生活方式等，试图为未来FMT研究提供指导意见。
图 提高FMT成功率的受体相关策略：
优化供体/受体的匹配度（遗传、免疫和菌群）；
在移植前进行受体肠道环境准备，如用抗生素或清肠药物；
减轻肠道炎症对移植菌群的免疫压力，如在FMT前和（或）后用免疫抑制剂；
可控制受体肠道环境，如饮食干预等。
以上策略可能有助于改善FMT成功率和维持率，有助于维持长期临床缓解。
引用文献：
Danne C, Rolhion N, Sokol H. Recipient factors in faecal microbiota transplantation: one stool does not fit all. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Apr 27.
原文链接：
抗生素相关菌群失调影响粪菌移植的疗效
Microbiome
IF：11.607
肠道菌群在宿主生理和许多病理机制中起到了重要作用。抗生素会破坏肠道菌群的构成及其功能，对宿主产生长期的不良影响。既往研究显示，许多临床药物的疗效取决于肠道菌群的作用。粪菌移植是一种有前景的治疗IBD的方案，但抗生素治疗可能会影响菌群移植的成功率。近日，Microbiome上发表的一项研究使用实验性结肠炎模型，试图明确不同的抗生素药物作用后的肠道菌群移植于结肠炎小鼠，对改善患病小鼠结肠炎表型疗效的影响。研究者使用不同的抗生素处理供体小鼠，而后将其粪便移植给葡聚糖硫酸钠盐（DSS）诱导的结肠炎小鼠体内。
研究结果显示移植万古霉素及链霉素处理后的供体粪便菌群无法缓解DSS诱导的结肠炎，肠道菌群表现为富集与IBD相关的致病共生菌，氧化应激及单糖代谢相关的代谢产物增加。而移植未处理或甲硝唑处理后的粪便菌群仍能缓解DSS诱导的结肠炎，肠道菌群表现乳杆菌属增加，促进iNKT细胞的固有免疫应答。体外研究中培养人固有层单核细胞及iNKT细胞，经万古霉素治疗后的IBD患者的无菌粪水处理后倾向于Th1/Th17应答，而甲硝唑治疗后的IBD患者无菌粪水处理后则可诱导iNKT细胞极化产生IL-10。该研究显示不同的抗生素对于粪菌移植的疗效有所不同，应慎重看待，并在今后的临床研究者中予以更加详细的观察评估。
引用文献：
Strati F, Pujolassos M, Burrello C, et al. Antibiotic-associated dysbiosis affects the ability of the gut microbiota to control intestinal inflammation upon fecal microbiota transplantation in experimental colitis models. Microbiome. 2021 Feb 6;9(1):39.
原文链接：
结肠炎发病及癌变机制
MTDH通过上调TLR信号促进肠道炎症
Journal of Crohn's and Colitis
IF：8.658
巨噬细胞在肠道黏膜免疫反应中可快速富集Toll样受体表达，介导炎症应答以抵御肠道致病菌感染，但同时过度激活也可介导结肠炎症的发生。异粘蛋白（metadherin, MTDH）在多种肿瘤中高表达，且在肿瘤发展中发挥重要作用，但其在结肠炎症中的作用尚未明确。近日，山东大学附属齐鲁医院的杨其峰团队与上海交通大学的胡国宏团队初步揭示了MTDH在结肠炎发生发展中的作用。
该研究发现UC患者结肠固有层巨噬细胞中的MTDH表达水平与结肠炎症严重程度呈正相关。MTDH敲除小鼠可改善DSS诱导的结肠炎，野生型小鼠的单核细胞过继输入给MTDH敲除小鼠可部分恢复其DSS诱导的结肠炎易感性。机制研究中，激活TLR可诱导巨噬细胞的MTDH表达，而MTDH敲除可抑制巨噬细胞TLR诱导的炎症因子表达。MTDH招募TRAF6至TAK1，并介导TAK1 K63泛素化及磷酸化，进而促进TLR诱导的NF-κB及MAPK信号。该研究结果提示，MTDH通过促进巨噬细胞TLR诱导的促炎因子，进而加重结肠炎。今后研究中，MTDH可能是IBD治疗的潜在靶点。
引用文献：
Wang L, Zhang N, Han D, Su P, Chen B, Zhao W, Liu Y, Zhang H, Hu G, Yang Q. MTDH promotes intestinal inflammation by positively regulating TLR signaling. J Crohns Colitis. 2021 May 14:jjab086.
原文链接：
https://academic.oup.com/ecco-jcc/advance-article-abstract/doi/10.1093/ecco-jcc/jjab086/6275570?redirectedFrom=fulltext
ZFP90通过肠道菌群依赖性机制促进结肠炎相关结肠癌的发生
Gut Microbes
IF:7.74
肠道炎症和肠道菌群失调是结肠炎相关结肠癌（CRC）重要的危险因素。临床研究显示，炎症性肠病（IBD）患者发展为CRC的风险明显增高，然而其发病机制目前尚未明确。近日，来自上海交通大学仁济医院的房静远教授团队初步揭示了基因-菌群-炎症的致病机制。
研究团队首先通过GWAS和GEO数据库进行生信分析，发现ZFP90为CAC的可能致癌基因之一。而后构建Zfp90敲除小鼠进一步证实小鼠敲除Zfp90后对AOM-DSS诱导结直肠癌的易感性降低。研究者进一步发现，当清除小鼠肠道菌群后，CAC小鼠模型Zfp90促瘤效应有所降低。同时研究者通过菌群移植反向再次证实Zfp90促瘤效应依赖于肠道菌群。16s rDNA测序发现普氏菌（Prevotella copri）为主的肠道菌群表型可能主要介导了Zfp90促瘤作用。机制研究则显示Zfp90通过TLR4-PI3K-AKT-NF-κB信号通路促进CRC发生发展。该研究从基因-菌群-NF-κB信号通路初步揭示了Zfp90在CRC的发生发展中的作用。
图：Zfp90通过TLR4-PI3K-AKT-NF-κB信号通路促进CRC发生发展。
引用文献：
Han JX, Tao ZH, Qian Y, et al. ZFP90 drives the initiation of colitis-associated colorectal cancer via a microbiota-dependent strategy. Gut Microbes. 2021 Jan-Dec;13(1):1-20.
原文链接：
益生菌新技术
口服递送益生菌调节肠道菌群
Science Advances
IF：13.116
维持肠道菌群稳态对抵御菌群移位及肠道感染是至关重要的，但目前直接干预肠道菌群的方法较少，益生菌由于易受到胃酸影响，到达肠道数量及功能均不甚理想。近日，Science Advances新近发表了上海交通大学刘尽尧团队的研究，该研究报道了一种新型口服递送益生菌技术，帮助活性益生菌递送至肠道派氏结内，从而刺激肠道黏膜免疫反应，进而调节肠道菌群，进而维持肠道稳态。
该研究将益生菌EcN独立包裹在酵母细胞膜（YM）中，制成YM包被的EcN（EcN@YM），YM富含的β葡聚糖可帮助EcN活菌通过肠上皮M细胞的吞噬作用进入派氏结。口服EcN@YM递送进淋巴滤泡可增强小鼠的肠道黏膜免疫反应（如明显上调sIgA等）。肠道黏膜免疫激活后可明显调节肠道菌群，从而维持肠道稳态，抵御环境因素的攻击。同时，在2种肠屏障受损的小鼠模型中，口服EcN@YM也显示其可有效缓解肠黏膜屏障受损，抑制肠道细菌移位，限制系统性炎症反应等。该研究为益生菌在肠道疾病中的应用具有一定的应用前景。
引用文献：
Lin S, Mukherjee S, Li J, Hou W, Pan C, Liu J. Mucosal immunity-mediated modulation of the gut microbiome by oral delivery of probiotics into Peyer's patches. Sci Adv. 2021 May 12;7(20):eabf0677.
原文链接：
结肠炎肠道损伤修复机制
IL-1R1依赖性信号通路调节肠道修复
Science Immunology
IF：13.44
肠上皮细胞的修复受到严格调控，以维持肠道稳态。上皮损伤后的修复是局部的，并与损伤相关。肠道在不同类型的损伤后如何调节修复过程仍未可知。研究者构建了鼠柠檬酸杆菌感染和DSS诱导的结肠炎小鼠模型，结果显示GREM1+间充质细胞通过增加R-spondin 3的表达水平，进而激活Wnt信号通路促进肠道干细胞自我更新。与此同时，IL-1R1调节固有淋巴样细胞（innate lymphoid cells，ILCs）分泌IL-22，从而促进上皮细胞增生重建。鼠柠檬酸杆菌感染小鼠模型中，RSPO3 和IL-22双重调节对肠上皮修复至关重要，而DSS诱导结肠炎中，仅GREM1+细胞依赖性激活IL-1R1所致Rspo3表达就可完成上皮修复。该研究揭示了IL-1R1依赖性信号通路如何在不同类型肠道损伤时调节肠道修复。该研究结果提示在今后慢性炎症性肠病患者靶向药物的研究中，IL1可能是一个理想的促修复药物靶点。
引用文献：
Cox CB, Storm EE, Kapoor VN, et al. IL-1R1-dependent signaling coordinates epithelial regeneration in response to intestinal damage. Sci Immunol. 2021 May 7;6(59):eabe8856.
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I型与III型干扰素促进肠道损伤修复
Nature Communications
IF：12.121
目前溃疡性结肠炎的病因尚不明确，其可能涉及黏膜免疫系统和肠道共生细菌间复杂的相互作用，在这个过程中，细胞因子起着重要的交叉调节的作用。干扰素（IFN）包括了一个由三种不同表型的细胞因子家族：I型（主要是IFN-α/β）， II型（IFN-γ）和III型（IFN-λs）。II型IFN是一种重要的抗感染的免疫调节因子，而I型和III型IFN主要为抗病毒作用。近年研究显示I型和III型IFN在抗病毒和抗菌过程中存在不同且不重叠的作用。尽管I型和III型IFN对急性肠炎的重要作用已有报道，但其对黏膜愈合的作用尚未明确。
Nature Communications上新近发表的一项研究，构建了IFN受体敲除小鼠，给予DSS诱导结肠炎，观察I型IFN及III型IFN在急性结肠炎发生、发展及炎症消退中的作用。结果显示IFN受体敲除小鼠可进一步恶化DSS诱导的肠黏膜屏障受损、大量杯状细胞丢失、上皮细胞增殖减少等。造血细胞中的I型IFN或上皮细胞中的III型IFN可上调双调蛋白的表达，双调蛋白是EGFR的配体，可进而激活EGFR信号，以促进肠道上皮的再生及黏膜屏障的修复。IFN受体敲除小鼠肠道损伤更重则可能与双调蛋白降低有关。该研究进一步揭示I型和III型IFN多向性调节作用，进一步认识此类抗病毒细胞因子还存在一定的上皮修复功能调节作用。
引用文献：
McElrath C, Espinosa V, Lin JD, et al. Critical role of interferons in gastrointestinal injury repair. Nat Commun. 2021 May 11;12(1):2624.
原文链接：