让「泡泡男孩」走出隔离舱的实验性基因疗法
一种最新的实验性基因疗法恢复了7名重疾儿童的免疫系统功能。为了避免可能的致命感染，这些患儿本来需要接受终身隔离。如今，孩子们已经回到了家人身边，第8名儿童也将于不久之后出院。
2017年，一名患有重症联合免疫缺陷的五个月大男婴在美国加利福尼亚的一家医院接受治疗。
在这些儿童体内，一个参与免疫系统发育的关键基因发生了突变，导致他们患上了一种名为Ｘ-连锁严重联合免疫缺陷（SCID-X1）的严重疾病。发生突变的基因名为IL2RG，最新的基因疗法用经过校正的基因拷贝取代这个突变基因。SCID-X1等相关疾病也被称为“泡泡男孩”病，因为患儿需要待在塑料隔离罩中来防止潜在感染。对他们来说，即使是最普通的感冒也有致命的可能。
该研究于4月17日发表于《新英格兰医学杂志》【1】。如今，参与研究的7名婴儿已经拥有能够抵御常见幼儿疾病的免疫系统。这项研究的第一作者、圣裘德儿童研究医院的内科医生Ewelina Mamcarz说：“他们都是刚会走路的小孩，这个年龄的孩子要到处探索，应该在上托儿所。”
SCID-X1的患病对象主要为男孩，目前最好的治疗方法是让配型成功的兄弟姐妹进行骨髓移植。但是，对于患有这种疾病的孩子来说，只有不到20%的人拥有这种机会。近20年来，研究人员一直在寻找方法，希望可以让那些无法接受移植的患儿获得一个突变基因的功能性拷贝。
可是结果却是喜忧参半：最早开展的试验虽然提高了患者的部分免疫响应，但一些患者却患上了白血病【2】。在2014年的一项后续试验中，同一批研究人员对用来递送 IL2RG基因功能性拷贝的病毒进行了改造【3】。这一次，还是只提高了部分免疫能力，但接受治疗的患儿并没有出现继发性白血病。
长久之计？
在最新的这项试验中，Mamcarz和同事使用了另一种病毒，一种与艾滋病病毒（HIV）亲缘性较高的灭活病毒。相比之前使用的病毒来说，这种病毒更善于将基因插入不会主动分裂的细胞中，因而更适合用于分裂缓慢、负责生成免疫细胞的干细胞。
此外，该团队还让患儿在治疗前接受了低剂量化疗。相同的方法也被用于治疗名为ADA-SCID的相关疾病，而这种基因疗法已在2016年获得了欧洲药品管理局的批准。
接受治疗的SCID-X1患儿在治疗后两年内均未表现出任何白血病迹象。此前曾有一些患儿在治疗结束两年后患上了白血病，但Fischer表示，过去十年来，研究人员一直在其它基因疗法的试验中使用这种病毒系统，并未发现任何白血病迹象。
此外，参与SCID-X1试验的患儿体内开始出现了健康免疫系统的一些必需成分，包括T细胞、B细胞和自然杀伤细胞。巴黎法兰西学院的Alain Fischer是最早开发SCID-X1实验性基因疗法的研究者之一，他表示：“这项研究对本领域的贡献非常大。”
来自巴黎内克尔儿童疾病医院的Marina Cavazzana也在研究针对SCID-X1的基因疗法，她说研究结果看来很有希望，但研究人员需要继续观察这些儿童，确保他们产生的免疫力具有稳定性。
“从生理学和生活质量的角度来说，这确实是一种治疗方法，”圣裘德儿童医院院长James Downing说，“但这是否是一个持久的疗法？只有时间能告诉我们。”
参考文献：
Mamcarz, E. et al. N. Engl. J. Med. 380, 1525-1534 (2019).
Hacein-Bey-Abina, S. et al. Science302, 415–419 (2003).
371, 1407–1417 (2014).
原文以Experimental gene therapy frees ‘bubble-boy’ babies from a life of isolation为标题
发布在2019年4月17日《自然》新闻上
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Nature|doi:10.1038/d41586-019-01257-9
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