眼唇红、草莓舌、出疹子、手足肿，这种疾病可能要了娃儿的命
想必，绝大多数儿科医生在职业生涯中总会遇到一些比较棘手的病例。
这不，华西第二医院就迎来一位病情特殊的小患者[1]，着实让几位儿科医生捏了把汗。
怪异的心律失常
患者是个1岁的小姑娘，我们且叫她宜然吧。
在被转诊到华西第二医院前，宜然因为发烧，在当地一家医院的儿科门诊就诊。门诊医生诊断她得了扁桃体炎，并采用了对乙酰氨基酚和头孢克洛治疗。
然而这并不见效，宜然连续两天发烧超过39℃。除此之外，医生听诊后还发现宜然的心律失常，随后的心电图显示，宜然出现了室性早搏。
她随即被转往了华西第二医院。
刚住院时，宜然的血常规显示白细胞计数、血红蛋白和血小板计数增多，炎症标志物C-反应蛋白（CRP）增加，红细胞沉降率也增加了。
超声心动图显示宜然的心脏结构、射血分数和短轴缩短率均正常。心电图显示怡然患有室性早搏和短暂性室性心动过速。
鉴于宜然的白细胞计数增多、CRP升高，华西第二医院的医生初步判断她是合并感染的心律失常。为了进一步诊断，医生们又进行了血培养。在血培养结果出来之前，医生们给宜然采用头孢哌酮舒巴坦治疗。
因为宜然入院后血压正常，没有出现其他血液动力学改变的迹象，医生们暂时没有给宜然服用心律失常药物。
然而，在宜然住院的第二天，也就是连续发烧的第4天，她的左肩和左胸廓出现了斑丘疹。一开始医生以为这是宜然对心电图监护仪电极片过敏引起的，没有特别在意。
而此时，她的心律失常还是很严重，除了室性早搏外还出现了持续性室性心动过速。所以，医生们赶紧给她服用了抗心律失常药物——美西律。
可是又过了一天，也就是宜然连续发烧的第5天，宜然的症状恶化了：她的体温达到了40.5℃，脸上、胸部和四肢都出现了皮疹，而且她的嘴唇有红斑、草莓舌，双侧结膜充血，手指和脚趾红肿。
看到这些症状，估计有经验的儿科医生应该能立刻想到三个字——川崎病！
没错，宜然得的确实是川崎病。只不过，像她这样在急性期出现室性心动过速的川崎病病例还比较罕见。
还好诊断及时，医生们立即给宜然采用免疫球蛋白加阿司匹林治疗，同时也停用了头孢哌酮舒巴坦。当然，为了治疗心律失常，宜然还在服用美西律。
在宜然住院的第4天，她的体温终于正常了，室性早搏减少了，而且已经观察不到心动过速了，也没有出现川崎病最严重的并发症——冠状动脉瘤。
右冠状动脉瘤血管造影
谢天谢地，在住院的第5天，宜然的白细胞计数和CRP都降低了，也恢复了窦性心律。
随后，宜然从华西第二医院转诊到当地的一家医院，并在那里进行了相关的治疗，超声心动图检查一切正常。之后一年半的随访结果显示，宜然一切正常。
总算是皆大欢喜！
那么，这个折磨宜然的川崎病到底是什么呢？
不被认可的疾病
川崎病，是以日本的儿科医生川崎富作（Tomisaku Kawasaki）命名的，又叫小儿皮肤黏膜淋巴结综合征，它是儿童后天性心脏病最常见的病因，该病的并发症——冠状动脉损伤可导致心肌缺血、心肌梗死，甚至引起患儿死亡[2]。
Tomisaku Kawasaki，老爷子已经94岁了
然而川崎病的命名，或者说真正确立它为一种疾病，也是经历了一番曲折。
早在1961年1月，还只是东京郊区红十字会医院一名普通儿科医生的川崎，迎来了一个特殊的患者——4岁的日本小男孩儿。
小男孩儿在患病后第6天住院，住院时除了发热还伴有一些相关的皮肤症状。这是川崎记录的第一个川崎病病例[2]。
在此后的行医过程中，川崎开始留心类似的病例。到1964年，他共收集了22例类似的病例，在日本的一个学术年会上发表了自己的观点，并建议将这类特殊的疾病命名为“黏膜皮肤眼综合征（MCOS）”。
人微言轻吧，川崎的这个观点在当时没有受到同行的重视，他们认为川崎收集的这些病例，不过是Stevens-Johnson综合征（一种累及皮肤和黏膜的急性水疱病变）的特殊表现形式。
年轻时的川崎
时间到了1965年，一个被川崎诊断为MCOS的孩子突然死亡。这让川崎所在红十字会医院的医生满是疑惑。
为了弄清真相，该院的病理科主任Noboru Tanaka进行了尸检，发现这名患儿存在冠状动脉血栓，这才是患儿突然死亡的原因。Tanaka也因此成为了第一个认识到川崎病心脏并发症的病理学家[2]。
然而，这样的尸检结果还是没能让日本的临床医生们信服。相反，MCOS——这个新命名的疾病，给川崎所在的红十字会医院带来了前所未有的压力，因为绝大多数临床医生不相信MCOS的存在。
无奈之下，红十字会医院的儿科主任Fumio Kosaki催着川崎赶紧撰写一篇文章，详细描述一下他发现的这种特殊疾病，以免再跟那些持怀疑态度的临床医生发生口舌之争。
川崎病的特征之一：草莓舌
于是，1967年，川崎发表了第一篇关于川崎病的日文论文[3]。在这篇论文中，川崎一丝不苟地描述了50名川崎病患者的症状，给出了详细的诊断标准。
这篇论文的发表，扭转了日本医学界的一边倒的局面。有些医生也开始收集类似的病例，而且在这个过程中，医生们发现，心脏并发症确实是川崎病的常见特征。
再后来，日本开展了全国范围内的大调查，详细记录了10例因川崎病猝死儿童的尸检结果，充分地证明了冠状动脉损伤与川崎病之间的联系。
70年代初期，美国夏威夷的儿科医生们也报告了川崎病，这种新兴的疾病开始受到世界儿科医生的重视。1974年，川崎等人撰写的第一篇英文论文发表在Pediatrics上[4]，正式确定了冠状动脉损伤与川崎病之间的关系。
川崎病的特征之一：双侧结膜充血
到80年代时，川崎病不再只是让日本儿科医生头疼的疾病了，因为世界各地都有川崎病的病例报道。
接下来，就让我们给川崎病作一个简单的画像吧。
川崎病的小画像
川崎病主要在婴幼儿中发生，80%的患者年龄不足5岁，此外，川崎病也可能发生在青少年群体中[5]。
尽管全世界各大洲、各人种都有川崎病的报道，但不同人群中川崎病的发病率是不一样的，日本是川崎病发病率最高的国家，5岁以下儿童的发病率为265/10万[5]。
近些年来，我国的川崎病的发病率也在上升。比如一项基于问卷调查的研究显示，北京5岁以下儿童川崎病的发病率，从2000年的40.9/10万增长到了2004年的55.1/10万[6]；上海的5岁以下儿童川崎病发病率也表现出类似的趋势，从1998-2002年间的27.3/10万上升到了2007年的46.3/10万[7]。
川崎病的特征之一：皮疹
在北半球，川崎病表现出明显的季节性，1-3月的发病人数最高，比最低月份的8-10月高约40%[8]。此外，一些研究发现，FCGR2A、ITPKC、BLK、CASP3等基因的多态性与川崎病有关[9]。
根据美国心脏协会发布的川崎病诊断要点[10]，川崎病的典型表现为至少5天持续发热，同时伴有下列5种症状的4种：
1.嘴唇开裂并伴有红斑，草莓舌，和/或口腔及咽粘膜红斑；2.双侧结膜充血，无分泌物；3.皮疹——斑丘疹、弥漫性红皮病或多形性细胞瘤样红疹；4.急性期手足出现红斑和水肿，和/或亚急性期出现甲周脱皮；5.颈部淋巴结肿大（直径≥1.5 cm），通常表现为单侧。
至少出现以上症状的4种，尤其是手足出现潮红和肿胀时，连续发热4天即可诊断为川崎病。有经验的医生，甚至可以在发热第3天时诊断川崎病。
确诊川崎病之后那肯定就要立即采取治疗了。
基于经验的治疗
目前，川崎病还没有特异疗法。治疗的主要目的是尽快消除全身性和组织水平的炎症，以防止形成血栓和冠状动脉瘤。免疫球蛋白加阿司匹林治疗更多的是基于经验。
在川崎发表的第一篇日文论文[3]中，他描述了自己在治疗川崎病上的探索，这就包括阿司匹林，但仅采用阿司匹林治疗并不能改变疾病临床病程。
80年代初期，受到静脉注射免疫球蛋白（IVIG）成功治疗特发性血小板减少性紫癜的启发，日本的两名儿科医生分别采用高剂量IVIG治疗急性川崎病，没想到成功了！其中一人的论文还登上了《柳叶刀》[11]。
后来，美国开展了两项针对急性川崎病的高剂量IVIG临床试验，日本也开展了一些临床试验，这些临床试验结果都表明，IVIG加阿司匹林治疗可以让冠状动脉瘤的发生率从20%降低到3%-5%[2]。
基于这些试验结果，美国儿科学会传染病委员会支持IVIG作为急性川崎病的推荐疗法[2]。
而关于免疫球蛋白发挥作用的机制，主要有两种解释。其一是免疫球蛋白的Fc段可以刺激髓样树突状细胞分泌具有抗炎作用的白介素-10（IL-10）；其二是免疫球蛋白的Fc段可以促使调节性T细胞扩增产生IL-10[5]。
尽管绝大部分川崎病患者对IVIG很敏感，但仍有10%-20%的患者在注射免疫球蛋白后还会再次发热。对IVIG抵抗的患者发生冠状动脉瘤的风险极高，需要额外的抗炎治疗[5]。
目前的治疗选择有单独再次输注免疫球蛋白、IVIG与类固醇或英夫利昔单抗（infliximab）联合治疗。此外，阿那白质素（IL-1受体拮抗剂）、他汀类药物治疗冠状动脉瘤的川崎病的临床试验都在进行中[5]，期待会有好的结果。
之所以川崎病的治疗如此艰难，根本原因在于其病因不明。
不确定的病因
目前，主流的观点是川崎病是由一种感染上呼吸道上皮细胞的病原体引起的，但这种病原体是什么还不得而知。另一个可能的原因是环境中存在一种可广泛传播的抗原，而这种抗原究竟是什么也无从知晓[5]。
不过呢，关于第二种理论，Why君倒是发现了很有意思的研究，可以拿出来博君一笑。
研究的主要发起人是一个西班牙的气候研究专家，Xavier Rodó。
长期以来，Rodó致力于研究传染病的气候驱动模型，比如霍乱、鼠疫等。借助这一领域中的经验，Rodó还把气候驱动模型运用到了川崎病的研究中，这一研究可就有意思了，一句话表述就是：“大风吹来了川崎病”！
早在2011年，Rodó发现日本、夏威夷和圣地亚哥的川崎病随着季节的变化，跟来自中亚并穿越北太平洋的大规模气流有关[12]。
三年之后，Rodó又发表了新的论文[13]，论文的标题就是“来自中国东北地区对流层的风，将川崎病的病原体吹到了日本”！
Rodó发现日本上世纪80年代发生川崎病大爆发时，高空对流层中的念珠菌增多，而这一气流是从中国东北地区产粮区附近来的！
尽管Rodó的理论也得到了一些人的支持，但这绝不是川崎病病因的主流观点。有关川崎病的病因学，还需要进一步研究。
川崎病的未来
对于川崎病的未来，美国的一些儿科专家建议[5]，值得儿科医生们去探索：
1.要利用流行病学的证据去发现川崎病的病因；
2.找到特定的生物标志物，以此来开发检测方法以便川崎病的及时诊疗；
3.研究川崎病的病理，以便用更特异的疗法来替代IVIG；
4.开展多中心的临床研究来测试能够预防冠状动脉瘤的疗法；
5.解密基因特性对川崎病易感性和预后的影响；
6.建立长期跟踪随访川崎病患者的数据库；
7.建立标准化的病理方案，以便从川崎病尸检和心脏移植中获取更多疾病的信息。
参考资料：
[1] Hu F, Shi X, Li Y, et al. Ventricular arrhythmia as an initial sign in acute Kawasaki disease: A case report[J]. Medicine, 2018, 97(18): e0641.
[2] Burns J C, Kushner H I, Bastian J F, et al. Kawasaki disease: a brief history[J]. Pediatrics, 2000, 106(2): e27-e27.
[3] Kawasaki T. Pediatric acute mucocutaneous lymph node syndrome: clinical observation of 50 cases[J]. Arerugi (Jpn J Allergy), 1967, 16: 178-222.
[4] Kawasaki T, Kosaki F, Okawa S, et al. A new infantile acute febrile mucocutaneous lymph node syndrome (MLNS) prevailing in Japan[J]. Pediatrics, 1974, 54(3): 271-276.
[5] Newburger J W, Takahashi M, Burns J C. Kawasaki disease[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2016, 67(14): 1738-1749.
[6] Du Z D, Zhao D, Du J, et al. Epidemiologic study on Kawasaki disease in Beijing from 2000 through 2004[J]. The Pediatric infectious disease journal, 2007, 26(5): 449-451.
[7] YU C, Huang M, Chen S, et al. Epidemiologic features of Kawasaki disease in Shanghai from 2003 through 2007[J]. Chinese medical journal, 2010, 123(19): 2629-2634.
[8] Burns J C, Herzog L, Fabri O, et al. Seasonality of Kawasaki disease: a global perspective[J]. PloS one, 2013, 8(9): e74529.
[9] Shulman S T, Rowley A H. Kawasaki disease: insights into pathogenesis and approaches to treatment[J]. Nature Reviews Rheumatology, 2015, 11(8): 475.
[10] McCrindle B W, Rowley A H, Newburger J W, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a scientific statement for health professionals from the American Heart Association[J]. Circulation, 2017, 135(17): e927-e999.
[11] Furusho K, Nakano H, Shinomiya K, et al. High-dose intravenous gammaglobulin for Kawasaki disease[J]. The Lancet, 1984, 324(8411): 1055-1058.
[12] Rodó X, Ballester J, Cayan D, et al. Association of Kawasaki disease with tropospheric wind patterns[J]. Scientific reports, 2011, 1: 152.
[13] Rodó X, Curcoll R, Robinson M, et al. Tropospheric winds from northeastern China carry the etiologic agent of Kawasaki disease from its source to Japan[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014, 111(22): 7952-7957.