中国儿童应AD同补：从理论研究到临床实践
关于我国儿童维生素A和维生素D是否需要同补的问题，在部分家长和医务工作者中存在着不同的看法。本文在我国流行病学研究的基础上，通过受体层面及临床应用的研究，对维生素AD同补的问题做一综述，希望对大家有所帮助。
AD同补：流行病学研究从我国儿童维生素A和维生素D的缺乏情况来看，近些年来，在我国儿保工作的努力下，0-3岁婴幼儿家庭对维生素AD的补充意识有所增强，成效显著，婴幼儿群体整体临床缺乏率有所下降。但是维生素A边缘缺乏及维生素D不足的发生率仍然较高，远远高于发达国家水平。
我国儿童维生素A缺乏的流行病学特点：①维生素A边缘型缺乏是主要的缺乏形式；②年龄越低缺乏率越高，婴幼儿是维生素A缺乏的高危人群；③农村、边远地区相较于城市缺乏率更高。
虽然维生素D缺乏性佝偻病的发病率较20年前下降了50%，但我国各地区维生素D缺乏及不足的检出率仍然较高，且不同地区差异较大。
因此，维生素A和维生素D仍然是我国儿童（特别是婴幼儿）较易缺乏的微量营养素；维生素AD摄入不足导致的抵抗力下降、生长发育缓慢、缺铁性贫血、视力发育不良等一系列问题仍然是影响着儿童健康的主要问题；AD同补在促进婴幼儿生长发育，预防佝偻病及维生素A缺乏症工作中具有重要意义。
AD同补：受体理论研究维生素A和维生素D在作用机制和分子生物学层面也存在着紧密的联系，特别是维生素A能够促进维生素D发挥生物学活性。
VDR是类固醇激素/甲状腺激素受体超家族成员，广泛存在于人体各组织细胞中，几乎所有的有核细胞均有VDR的表达，且在结肠、肾上腺皮质、肺等部位的细胞及淋巴细胞中表达量较高。
VDR与1,25-（OH）2D3结合后，引起构象改变和磷酸化，使其与共抑制因子解离，进而与共激活因子形成复合物，发挥激活目的基因转录的作用。目的基因被激活后，产生有生物学活性的物质，从而发挥钙磷调节、抗炎等生物学效应。
类视黄醇X受体（RXR）在VDR生物活性中起着重要作用类视黄醇X受体（RXR）可与多种核受体结合发挥作用，比如：视黄酸受体、甲状腺素受体、雌激素受体等，其中VDR也需要与RXR结合成异二聚体才能发挥激活目的基因转录的作用。
图1
国外学者研究发现，在缺乏RXR的情况下，维生素D应答元件（VDRE）的转录很少，比较RXR和无活性RXR（dnRXR）对VDRE的转录的影响，结果如下图所示：在RXR与VD3同时存在的情况下，转录发生明显提高。RXR占VD3依赖性基因表达的70-80%，因为dnRXRα-VDR活性仅为RXRα-VDR观察到的20-30%。由此可见，VDR与VD3结合要发挥转录的作用，RXR是主要的贡献者。
图2
影响VDR-RXR异二聚体与VDRE结合发挥作用的几个重要因素① VDR、RXR两受体数量处在合理水平
VDR能形成VDR-VDR二聚体，RXR能形成RXR-RXR二聚体。但是当VDR、RXR同时存在的时候更易形成VDR-RXR异二聚体（如图3），且维生素D和RXR配体不会竞争VDR-RXR的结合。
图3
② VDR-RXR的水平越高，转录发生越多
Lemon BD等人在Hela细胞中进行目的基因的转染，给予不同浓度的RXR和VDR，发现随着供给的VDR-RXR水平的增高，转录发生量随之增高。
图4
③ 9-顺式-视黄酸对VDR-RXR异二聚体与VDRE结合起到促进作用
9-顺式-视黄酸是维生素A在体内的代谢产物。维甲酸类化合物（维生素A及其衍生物）在体内生物活性代谢产物包括全反式维甲酸（ATRA），13-顺式-维甲酸（13-cis-RA）和9-顺式-维甲酸（9-cis-RA），其中9-cis-RA除生物学活性强于ATRA和13-cis-RA以外，还可以与RXR受体结合。
RXR与9-cis-RA结合，不但不会竞争RXR与VDR的结合，反而可以促进RXR与VDR结合，并增加对VDRE的转录，使维生素D更好地发挥生物学活性。如下图，9-cis-RA+D3+VDR+RXR组，过氧化氢酶活性增加最显著。提示9-cis-RA能为维生素D与VDR结合提供保证，促进维生素D生物学活性表达。
图5
AD同补：临床研究除了上述基础研究外，维生素A和维生素D对疾病的预防和治疗也有一定的协同作用。例如在抗感染、促进骨骼发育、改善缺铁性贫血、抑制癌症等方面。
感染性疾病是儿童期最常见的疾病，研究证实感染与体内维生素A和维生素D水平存在显著相关性。
维生素A缺乏（VAD）的儿童其呼吸道感染发生率为健康儿童的2倍，腹泻发生率是健康儿童的3倍，维生素A水平越低则感染的发生率越高，且与严重程度和病程呈负相关。
Pearson相关性分析结果显示，血清25（OH）D水平与下呼吸道感染发生频率呈负相关（r=0.718，P<0.05）。而给予呼吸道感染和腹泻的患儿维生素AD的治疗，能够显著改善症状、缩短病程、减少复发。
2促进骨骼发育众所周知，维生素D能够促进钙在体内的吸收，对骨骼的作用机制比较明确，通过调节肝脏和肾脏对钙、磷的吸收，维持钙磷比例在合理范围。
维生素A能够调节成骨细胞和破骨细胞的功能，促进长骨干骺端软骨细胞的增殖和分化，促进骨骼的发育和身高的增长。 补充维生素D对儿童期骨骼钙化和骨骼生长均意义重大。
3改善缺铁性贫血维生素A参与运铁蛋白合成、促进红细胞生成素合成、促进膳食铁吸收和利用、提高机体免疫功能减少铁丢失。维生素A与铁剂同补，可以明显提高缺铁性贫血治愈率。
维生素D对红细胞前体细胞有直接的刺激作用，能够诱导人类红系造血干细胞的增殖，同时增强组织中的促红细胞生成素受体的mRNA转录和蛋白的表达来影响红细胞生成。儿童缺铁性贫血治疗中联合使用维生素AD，能够显著提高贫血的治疗效果。
4抑制癌症最新研究发现，维生素A和维生素D在预防癌症发生、阻截癌症发展过程中发挥积极作用。尤其是维生素A的代谢产物9-顺式-维甲酸能够有效的抑制多种肿瘤细胞的生长并促进其分化。而维生素D缺乏会增加乳腺癌、肺癌、结直肠癌等癌症的发病风险，补充维生素D能有效抑制多种肿瘤细胞的增生。
5糖尿病糖尿病的发生也与维生素A和维生素D水平成负相关。
总之，无论是基础研究还是临床研究，维生素A和维生素D在受体层面和疾病的预防和治疗中都有着紧密的联系，尤其是维生素A对维生素D的活性表达更是起着重要促进作用。
结合我国儿童维生素A和维生素D缺乏的现状，选择AD同补的方式既符合我国的国情，又能协同发挥预防和治疗疾病的目的，促进儿童的健康发育。
参考文献：
[1]谈藏文,马官福,林良明,等.我国0-6岁儿童血清维生素A水平调查[J].中国儿童保健杂志,2002,10(5):303-306.
[2]曹艳梅,刘华清,冯亚红,等. 2005-2012年我国27省市3岁以内儿童佝偻病流行病学特征分析[J].中国儿童保健杂志,2012,20(11):1008-1010.
[3]郗永义,郑秀芬,叶健,等.维生素D受体研究进展[J].大连医科大学学报,2004,26(3):227-230.
[4] Bettoun DJ, Burris TP, Houck KA, et al. Retinoid X Receptor Is a Nonsilent Major Contributor to Vitamin D Receptor-Mediated Transcriptional Activation [J]. Mol Endocrinol . 2003,17(11):2320-8.
[5] Lemon BD, Fondell JD, Freedman LP.Retinoid X Receptor:Vitamin D3 Receptor Heterodimers Promote Stable Preinitiation Complex Formation and Direct 1,25-Dihydroxyvitamin D3-Dependent Cell-Free Transcription[J]. Mol Cell Biol. 1997,17(4):1923-37.
[6]于雪艳,田克立,张世国,等.9-顺式-维甲酸对人肺鳞癌细胞分化和凋亡的影响[J].山东医学大学学报,2001,39(4):289-291.
[7] Xiao-Yan Li, Jia-Hao Xiao, Xu Feng, et al. Retinoid X Receptor-Specific Ligands Synergistically Upregulate 1, 25-Dihydroxyvitatnin D 3-Dependent Transcription in Epidertnal Keratinocytes In Vitro and In Vivo[J]. Journal of Investigative Dermatology,1997:506-511.
[8] 李延琪,杨拴盈. 维生素A 水平与儿童呼吸道感染性疾病的相关性研究[J]. 吉林医学, 2018, 39(1):3-5.
[9] Amaral CT, Pontes NN, Maciel BL, et al. Vitamin A Deficiency Alters Airway Resistance in Children With Acute Upper Respiratory Infection[J]. Pediatric Pulmonology, 2013,48(5):481-9.
[10] 叶青. 3-6岁儿童血清25 羟维生素D水平与上呼吸道感染发生的相关性分析[J]. 中国妇幼保健, 2018, 33(12):2725-2727.
[11] 李爱梅,张伟,张浩,等. 维生素D/维生素D受体、自噬与炎症相关疾病[J].中南大学学报,2017,42(8):979-985.
[12]范萍,汪福玲,等.铁剂+维生素A与单纯铁剂改善铁营养状况整合Meta分析[J].中国预防医学杂志，2010，11（12）：1213-1216.
[13] Bacchetta J, Zaritsky JJ, Sea JL,et al. Suppression of iron-regulatory hepcidin by vitamin D[J]. J Am Soc Nephrol. 2014,25(3):564-72.