第23届欧洲血液病年会汇总：来自中国的声音受到全球同行的瞩目
2018年6月14日-17日，第23届欧洲血液病年会（EHA）于瑞典首都斯德哥尔摩举行，多位血液病专家带来最新的研究成果，在会上汇报了血液病领域当下的热点以及重磅研究。血液病的治疗是目前进展更新速度最快的领域之一。我们发现EHA大会中涌现出越来越多的中国声音，也不乏重磅研究。CAR-T疗法成为血液病领域炽手可热的明星，新型CAR-T疗法或许更加安全、有效。下面我们来关注一下此次EHA大会上的亮点研究。
“CLL1b-CD33b”新型CAR-T疗法
有望带来急性髓细胞白血病（AML）治疗的突破
来自中国成都军区总医院的刘芳教授团队的研究被EHA大会选为“Oral”，并入围“Presidential Symposium”，也是全球首次将“CLL1-CD33b”双靶点复合CAR-T应用于复发/难治-AML患者，以避免产生抗原逃逸。该重磅研究引起了大会的高度关注。
“CLL1b-CD33b”的新型CAR-T疗法采用双靶点，同时靶向急性髓系白血病（AML）细胞表面高度表达的CLL-1和CD33受体。这种CAR-T疗法的原理：（1）CLL-1受体靶向白血病干细胞（这类细胞是一小部分生长缓慢的白血病细胞亚群，他们可以抵抗常规药物治疗，同时可以稳定增殖为新的白血病细胞分支）（2）CD33受体靶向大部分的AML细胞。
刘芳教授对复合CAR（cCAR）T细胞治疗在REH和U937细胞系共培养实验和小鼠模型中的抗肿瘤活性做了精彩的报告。另外，一种快速终止cCAR治疗的策略也被开发，增加了安全开关来保护cCAR的高效性与安全性。
EHA会议上首次公布了该临床试验的一期数据：
一期临床试验纳入1例复发/难治性AML患者。该患者经过4周期化疗均未达到缓解，骨髓中原始细胞比例>20%。但是，经过CLL1-CD33复合CAR-T治疗后，该患者达到了微小残留病灶（MRD）阴性。随后给该患者进行了序贯异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT），目前随访3个月，MRD仍为阴性。（数据来源：肿瘤资讯）
虽然两种已被FDA批准的CAR-T疗法（用于治疗难治性的侵袭性淋巴瘤和急性淋巴细胞性白血病）效果良好，但另外一类白血病-AML，在遗传学和生物学方面非常多样化，因此容易出现治疗耐药和复发。
“CLL1b-CD33b新型CAR-T疗法有望克服这一点。”刘芳教授表示，“就像在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的COLBALT试验，这种治疗方式可以作为干细胞移植治疗侵袭性，复发性，难治性AML的桥梁。在先前的CAR-T疗法的研发中，研发人员一直担心治疗的安全性，一些患者出现导致流感样症状的细胞因子释放综合征（CRS），并且有一定的神经毒性，因此正在开发的许多CAR-T疗法都设置了安全开关。这意味着医生可以在免疫疗法实施过程中进行关闭，而CLL1b-CD33b新型CAR-T疗法已经建立了这种疗法。”
总体而言，该研究具有两大亮点：
①在疾病方面具有突破性，因为目前将CAR-T应用于AML治疗的研究比较有限，并且疗效通常不理想；
②在靶点上具有创新性，双靶点复合CAR-T的构建难度大，目前报道较少。
CD22-CAR-T细胞疗法
治疗小儿r/r B-ALL的有效性和安全性
B急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种致命性血细胞肿瘤，通常使用化疗或异基因造血干细胞移植（allo-HCT）进行治疗，并且CD19-CAR-T细胞治疗已成功治疗复发性/难治性（r / r）B-ALL患者。但是，有些患者应用这些治疗方案都表现出难以治愈和复发。在多种治疗方法（包括allo-HCT和CD19-CAR-T细胞疗法）都无法治愈时，该研究评估了人源化CD22-CAR-T细胞疗法作为小儿r / r B-ALL患者的治疗选择的有效性与安全性。
来自中国博仁医院的潘静主任带来她的最新研究成果——通过对15例小儿难治或B型急性淋巴细胞白血病患者使用CD22-CAR-T细胞疗法，阐释该疗法具有有效性和安全性。临床试验治疗效果如下：
（1）总有效率（ORR）为86.7％，完全缓解率（CR）为80.0％；
（2）在中位随访108（46-199）天期间，无进展生存（PFS）率为91.7％；
（3）极好的安全性，副作用小，无死亡
潘静博士在会后接受采访时表示：“我们使用的CAR载体来自上海雅科生物技术公司，此载体是慢病毒载体，加入了来自人源化CD22抗体的单链可变区，不同于之前鼠源化CD19-CAR，可在治疗过程中多次回输，机体不易对其产生抵抗。CAR的转染, CAR-T细胞扩增培养及临床治疗均在北京博仁医院进行。人源化CD22-CAR-T细胞免疫治疗给难治复发B-ALL患儿带来新的希望。”
该CD22-CAR-T细胞临床研究表明：
人源化CD22-CAR-T细胞治疗对r / r B-ALL患儿来说不失为一种高效且安全的治疗选择，特别是CD19-CAR-T治疗无效和移植后复发的B-ALL患儿，CD22-CAR-T细胞治疗同样安全。该疗法也给这些难以治愈的病人带来了新的希望。
近日，Daiichi Sankyo公司QuANTUM-R研究的重要结果在EHA上发布，结果表明接受该治疗后复发/难治性AML伴FLT3-ITD突变的患者中位总生存期为6.2个月，而接受补救性化疗的患者为4.7个月。与诺华的Rydapt（同类唯一获得批准的）相比，这些结果同样具有优势。这或许可以为这家日本制药公司带来首次涉足肿瘤领域的机会。
来自德国科隆大学医院的ValentinGoede博士介绍了CLL11研究的5年最终结果，该研究旨在改善患有CLL伴随潜在疾病（如糖尿病）的老年人的治疗。以前没有接受过CLL治疗的患者在开始出现症状时通常给予免疫疗法利妥昔单抗加化疗，但最近的临床试验表明，一种名为obinutuzumab的免疫疗法可能比利妥昔单抗效果更好。
在该项研究中，相比利妥昔单抗加苯丁酸氮芥的传统疗法，患者给予obinutuzumab加苯丁酸氮芥后，生存率更高而且似乎安全性、耐受性良好。这些研究结果表明，obinutuzumab加苯丁酸氮芥或许可以成为CLL老年患者的一线治疗方案。另外，该治疗方案也适用于同时患有潜在疾病的CLL患者。
改善治疗副作用：
CML - DESTINY试验和预防干细胞移植中的GvHD
· 来自利物浦大学的理查德克拉克教授介绍了DESTINY试验的最终结果，该试验旨在研究使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的慢性粒细胞白血病（CML）患者是否能够减少甚至停止用药。该试验发现，大约72％的患者在停止使用TKI的两年后，疾病仍然能得到缓解。而当复发的患者再次使用TKI，疾病也能在5个月内得到缓解。 DESTINY试验的结果远优于其他TKI终止试验，如EURO-SKI，这可能是由于剂量减少指南的不同。
尽管TKI效果很好，但副作用较大，导致部分患者无法忍受。因此，能够减少或停止这些药物的使用剂量将极大改善CML患者的生活质量。
· 来自伦敦国王学院的Antonio Galleu博士在会上公布了优化治疗移植物抗宿主病（GvHD）的进一步结果。GvHD是干细胞移植可能危及生命的并发症。GvHD患者可以通过输注间充质干细胞（MSCs）进行治疗，MSC是一种罕见的骨髓细胞类型，其反应是难以预料的。一般来说, 以MSC为基础的治疗不仅提供了组织重建的细胞来源, 还能通过炎症调节对其他细胞“赋能”而促进组织修复。
Galleu博士先前的研究发现，如果MSC死亡，GvHD小鼠有更好的治疗效果。现在他发现MSC的死亡取决于患者的免疫系统，并且正尝试通过病人的细胞毒性细胞特征（负责杀死MSC的细胞）来对患者进行分组治疗。
大会展望：
此次EHA大会，各国专家带来最新研究成果与热点信息，其中CLL1-CD33双靶点复合CAR-T疗法（cCAR-T）治疗复发/难治AML和CD22-CAR-T细胞疗法治疗r / r B-ALL患儿成为大会的亮点。复发/难治性AML伴FLT3-ITD突变治疗、老年慢性淋巴细胞白血病（CLL）等血液病也得到研究人员的关注，并且正在研究新的治疗手段。另外通过改善治疗副作用，提高患者的依从性和生活质量，这一主题也得到研究者的重视，如CML - DESTINY试验、预防干细胞移植中的GvHD的研究。
大会上的内容或许能给这个领域的研究者带来新的研究思路与启发。我们也期待未来血液病的患者能有更多的选择，在疗效和安全性方面均可以获得可靠的治疗，获得更长更好的生存。
来源：
https://bloodwise.org.uk/community/european-hematology-association-congress-blood-cancer-news
http://www.prnewswire.co.uk/news-releases/european-hematology-association-a-new-anti-cd22-car-t-immunotherapy-saved-life-of-children-with-leukemia-685730922.html
http://www.pmlive.com/pharma_news/daily_brief,_car-t_update,_new_leukaemia_treatments,_universal_flu_hope_and_more_1240397
https://www.daiichisankyo.com/
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