今日 Nature 重磅：这个意外突变，有望颠覆 CAR-T 治疗！
今日，顶尖学术期刊《自然》在线刊登了一项重磅研究。癌症免疫疗法大牛、CAR- T 疗法先驱 Carl June 教授共同领导的一支科研团队，意外发现了一个可能颠覆传统 CAR- T 治疗的基因突变。它有望让原本治疗无望的白血病患者得到临床治愈。
本研究来自 Carl June 教授共同领导的团队（图片来源：Penn Medicine）
关心医药行业的读者朋友们可能知道，CAR- T 是一类突破性的抗癌疗法。它能分离出患者体内的免疫 T 细胞，在体外进行基因改造，插入识别癌细胞抗原的受体，再输回患者体内。用形象的话说，科学家们给 T 细胞佩戴上了专属的抗癌武器，让它们有效消灭癌症。2017 年，第一款和第二款 CAR- T 疗法相继得到美国 FDA 的批准上市，人类的抗癌史也就此翻开了新的篇章。
创新抗癌疗法的问世，自然离不开严格的临床试验。在这些试验里，一名罹患慢性淋巴性白血病的患者引起了 Carl June 教授等研究人员们的注意。按试验计划，这名患者将进行 3 次 CAR- T 细胞的输注治疗。可是在接受了两次治疗后，他的病情依旧没有得到有效缓解。
这名患者最终还是出现了病情缓解（图片来源：《自然》）
“直到治疗后的第 50 天，这名患者才出现了细胞因子释放综合征，这表明 CAR- T 疗法终于有了抗肿瘤效果。”该研究的另一名负责人 J. Joseph Melenhorst 教授说道。后续的医学影像分析也证实了这一点。在进行了最后一个疗程的治疗后，这名患者的病情得到了彻底的控制。自 2013 年接受治疗以来，他已经 5 年无癌，达到临床治愈。
尽管取得了理想的治疗效果，但这名患者的曲折经历却让研究人员们百思不得其解。通常来说，CAR- T 疗法要么迅速起效，要么彻底无效，哪有过了 50 多天才突然起效的道理？
“这个治疗效果是我们所期盼的，但我们能从每一名患者身上学到很多东西，” Carl June 教授说道：“我们重新回到了实验室，想尽可能了解背后发生了什么。”
研究发现这名患者的身体里，一类细胞占了统治性的地位（图片来源：《自然》）
对这名患者的分析揭示了一个令人惊讶的事实——在他体内，94% 的 CAR- T 细胞竟然来自于同一个祖先！“这实在是令人惊讶的发现，”该研究的第一作者 Joseph A. Fraietta 教授说道：“这告诉我们，CAR- T 疗法所需的最低剂量，仅仅是一个细胞！”
这个细胞究竟发生了什么？通过测序，科学家们发现在基因改造的过程中，嵌合抗原受体（CAR）序列被意外地插入到了一个叫做 TET2 的基因里。在正常情况下，TET2 控制了血细胞的生成，避免了它们的过度增殖。而一旦 TET2 基因的结构被破坏，这个 CAR- T 细胞就开始快速繁殖，顺便把患者体内的白血病消灭得干干净净。
抗 CD19 的 CAR 序列意外插入到了 TET2 基因中（图片来源：《自然》）
为了确认 TET2 基因是 CAR- T 疗法起效的关键，研究人员们用 shRNA 对其表达进行了抑制。果不其然，一旦 TET2 基因的表达水平得到了下调，CAR- T 细胞就出现了显著的扩增。基于在患者中取得的数据，以及体外实验的验证，研究人员们在论文最后指出，TET2 的失活可能有助于产生强力的 CAR- T 细胞。这些细胞不但能快速起效，还能长久生存。他们乐观地估计，或许单个 CAR- T 细胞，就足以有效控制晚期白血病患者的病情。倘若这一案例能得到更多临床试验的重复，无疑将大大缩短 CAR- T 细胞的制备流程，为这一疗法带来革命。
抑制 TET2 的表达可以促进 CAR- T 细胞的增殖（图片来源：《自然》）
科学家们说，这项发现是“一系列小概率事件”带来的奇迹。在机理得到阐明后，我们期待再次见证奇迹的发生！
本文题图来自 Parker Institute
参考资料：
[1] Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells
[2] CLL patient treated at Penn goes into remission thanks to single CAR T cell
本文转载自：学术经纬