大牛Carl June“现身”新论文：预测CAR-T疗效，它非常可靠！

近几年，CAR-T疗法的发展颠覆了部分血癌的治疗。然而，虽然80%接受CAR-T细胞疗法（Kymriah）治疗的晚期急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）患者能够产生显著的响应，但在临床试验中，只有26%的晚期慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）患者对这类疗法有反应。

4月30日，发表在Nature Medicine杂志上题为“Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia”的研究中，来自宾夕法尼亚大学的科学家们可能已经找到了一些晚期CLL患者不对CAR-T细胞疗法做出反应的原因。

图片来源：Nature Medicine （doi:10.1038/s41591-018-0010-1）

关键的T细胞子集

研究显示，在接受CAR-T细胞疗法之前拥有一个至关重要的、更健康的T细胞子集的CLL患者能够对治疗有部分或完全的临床响应，而缺乏这些T细胞的患者则不响应CAR-T疗法。

同时，由J. Joseph Melenhorst博士和Joseph A. Fraietta博士带领的团队发现，这些更加健康的“早期记忆”T细胞以CD8和CD27的表达以及CD45RO的缺乏为标志。他们还在小部分患者中验证了这一特征，并以100%的准确率预测了哪些患者将会达到完全缓解。

CAR T cells ready for infusion. Credit: Penn Medicine

具体研究

具体来说，在这项新研究中，科学家们回顾性研究了41名晚期的、接受了大量预处理的（heavily pre-treated）高风险CLL患者，他们至少接受了一剂靶向CD19的CAR-T疗法。

在几个实验中，研究小组比较了对CAR-T疗法有完全响应、部分响应和没有响应的患者的T细胞的基因表达谱和表型。分析结果显示，在完全响应者（complete responders）中持续存在和扩增的CAR-T细胞富含调节早期记忆和效应T细胞以及具有IL-6/STAT3特征的基因（早期T细胞中IL-6/STAT3信号通路水平的提高与患者对CAR-T疗法的临床响应有关），而不响应者（non-responders）表达的基因则与晚期T细胞分化、糖酵解、耗竭和凋亡有关。

为了验证这些生物标志物，研究人员在CAR-T治疗前后对8名CLL患者的早期记忆T细胞进行了筛选。最终，他们以100%的特异性和敏感性鉴定出了完全响应者。

Fraietta博士说：“先前已有研究指出，患者预先存在的T细胞质量与较差的临床响应有关。我们的研究的特别之处是找到了关键的细胞子集和特征。有了这样一个非常强健的生物标志物，我们可以采集患者的血液样本，测量这类T细胞群的出现率，从而决定是否给患者使用CAR-T疗法。筛选最有可能对治疗做出响应的患者的能力具有巨大的临床影响，因为，这样一来，不太可能响应这类治疗的患者就能尽早地寻求其他的选择。”

重要意义

总结来说，作者们认为，这项新发现不仅指出了一种作为“急需患者筛选工具”（much-needed patient-selection tool）的新T细胞生物标志物，也为在实施CAR-T细胞治疗前通过“新兴的细胞生产技术”改善患者的免疫学健康带来了机会。

不过，研究人员也表示，他们目前还不清楚为什么一些患者的T细胞在治疗前比其他患者的T细胞“更不理想”，以及这种生物标志物是否可以扩展到其他癌症类型，尤其是实体瘤。未来，涉及更多CLL患者的临床研究将帮助回答这些问题。

责编：风铃

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