得了乳腺癌，该不该做基因检测？

腺癌患者，不论是刚刚确诊，还是经过了治疗，又或者遭遇疾病进展或者复发，要不要做基因检测？

答案很简单——有必要。

对于乳腺癌患者而言，一般的保乳手术可以帮助许多早期患者度过难关，然而大家容易忽略一个重要的问题，复发。

即使在被诊断为雌激素受体呈阳性的乳腺癌20年后，癌症复发的风险仍然很大。所以，准确预测术后的复发风险，对制定适合乳腺癌患者的治疗方案十分重要。

传统的临床病理指标，包括免疫组化结果等，往往不能准确评估患者个体化的复发风险。随着基因组学技术的发展，通过多基因检测的方法可以客观、精准的筛选和分辨出患者的复发风险，这对患者的远期保障是有非常重大意义的！

早期乳腺癌基因检测

目标：避免过治疗及预测复发

我们知道，对于早期乳腺癌患者而言，除了进行局部手术切除以外，还需要进行腋窝淋巴结分期以及对肿瘤组织的激素受体（ER、HR）、生长因子受体（HER2）进行评估，才能进一步制定药物全身治疗的具体方案。

这一治疗思路已经被NCCN（美国国立综合癌症网络）接纳，成为早期乳腺癌患者诊疗的基本流程。这是因为激素受体的情况决定了内分泌治疗是否有效，而生长因子受体HER2则决定了可否使用相应的靶向药——曲妥珠单抗，后者的临床有效率是显著高于传统化疗的。

研究表明，激素受体阳性而HER2阴性的患者，实际上还可以通过多基因检测的方式具体的分为低复发风险、中复发风险、高复发风险三类人群（见下表）。

而针对三类人群的治疗方案实际上是有很大不同的：

• 对于低复发风险的患者，术后可以仅使用内分泌治疗，不再需要辅助化疗；

• 中复发风险的患者在使用内分泌治疗后可以考虑加用辅助化疗；

• 高复发风险的患者则必须联合辅助化疗方能降低后期复发的风险。

而这一风险评估的完成有赖于多基因检测。于是，NCCN2018版采纳了多基因检测方法作为早期乳腺癌患者的治疗方案的评估依据（下图）。

目前， 已有多个较为成熟的基因检测方法上市，用于评估患者个体化的复发风险，比如MammaPrint(70基因)，Oncotype DX(21基因)，BCI，PAM 50，EndoPredict等。

进展期乳腺癌基因检测

目标：获得更多治疗选择

随着二代测序（NGS）的发展，基因检测技术不仅可为早期乳腺癌患者的“精准”诊疗带来福音，也为进展期（远处转移或复发）的患者带来希望。

但是目前这方面的应用还非常有限。目前，主要的乳腺癌相关基因，主要的就只有ER、HER2、PIK3CA和AKT1。目前具有临床应用前景的靶向治疗主要也是针对它们的。

PIK3CA抑制剂

其中的典型例子，莫过于PIK3CA抑制剂alpelisib可与fulvestrant（氟维司群）的联合使用。研究表明，已经历过大量治疗后发生转移的绝经后乳腺癌，该联合用药仍具有早期疗效。

而使用这项治疗的必要条件则是：肿瘤细胞ER阳性、PIK3CA基因改变必须存在。.

在Ⅰ期试验中，被寄予厚望的AKT抑制剂——AZD5363，能诱导ER阳性、AKT1 E17K突变乳腺癌的部分缓解（PR）。对于患者而言，就要先检测清楚AKT1 E17K这个基因突变是不是存在，这样才能进入临床试验。

三阴乳腺癌由于治疗手段有限，常常发生进展、转移和复发，因此成为乳腺癌诊疗领域的难点。

而在Ⅱ期试验（LOTUS）中，AKT1抑制剂——ipatasertib与紫杉醇联合应用可将转移性三阴乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）延长近5个月，不得不说是未来三阴乳腺癌患者的一个福音。

使用这一治疗方案的前提则是，患者的肿瘤细胞要存在PIK3CA/AKT1/PTEN突变。

HER2靶向药

另外，乳腺癌患者的HER2体细胞突变都可能导致癌症发生。因此，有这些突变的患者可以从HER2靶向药物中获益。然而既往的数据认为HER2突变的患者在乳腺癌人群中太少了，限制了HER2靶向药的适用范围。

随着二代测序时代的来临，实际的临床研究发现，既往HER2阴性的乳腺癌患者中，仍有10.6%的人有HER2扩增，2.4%的人有HER2突变，0.7%的人同时发生了扩增和突变。这就为HER2靶向药的应用带来了更多希望。

目前，不可逆的HER2抑制剂——neratinib看起来很有前途。在一项针对存在HER2突变的转移性乳腺癌患者使用neratinib治疗的小规模试验中，临床获益比率高达31%。

对于初次检测HER2阴性的患者而言，专家们认为，应该使用更为精确的NGS进行再次检测，如果明明可以使用更有优势且已进入医保系统的HER2靶向治疗却不用，那不是太可惜了吗？

分泌性乳腺癌是一类较少见且并不活跃的恶性肿瘤，绝大多数患者存在ETV6-NTRK3融合一基因改变。因此TRK融合突变检测建议用于分泌型乳腺癌，其他类型的乳腺癌不建议做该检测。

如果你是分泌性乳腺癌，那么使用广谱TRK抑制剂——larotrectinib将是一个选择。Ⅰ期和Ⅱ期临床研究发现几乎所有患者都有客观反应，且反应持久。

PARP抑制剂

除了肿瘤细胞遗传变异相关的靶向治疗外，研究人员越来越关注DNA损伤修复基因相关的胚系基因缺陷，也就是引发肿瘤发生的那些先天性的基因缺陷，如——BRCA1/2。

因此，NCCN在制定复发或转移性乳腺癌的化疗方案时，对BRCA1/2种系变异的患者，特别接纳了PARP抑制剂——奥拉帕利，作为HER-2阴性肿瘤患者的一线治疗。

PD-L1/2抑制剂

作为异军突起的免疫治疗，有报道发现PD-L1和PD-L2以及Janus激酶1 (JAK1)在三阴性乳腺癌中这三类基因出现了明显的扩增，这在一定程度上使三阴乳腺癌使用免疫治疗成为了可能。

因此，目前已批准派姆单抗 Pembrolizumab（Keytruda）用于高微卫星不稳定(MSI-H)或存在错配修复组织缺损的各类肿瘤。那么做一下MSI就变得非常必要了。这为患者使用最新的免疫疗法提供了机会。

总之，对于疾病发生进展的晚期或复发患者而言，在保障生活质量的前提下，获得更多的治疗机会成为患者的基本诉求，基因检测则在一定程度可以满足这个需求。

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