复旦大学附属肿瘤医院的女神节献礼 —— 我们从未放弃三阴性乳腺癌靶向治疗的希望

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“复旦分型”让三阴性乳腺癌有望分类而治！

还记得2015年，那个唱着“Let it go”的姚贝娜就是因为乳腺癌复发而离开了我们，让人不禁感慨生命的美丽与脆弱；去年9月，尽管经历了与病魔近3年的共同抗争，著名网络小说作家唐家三少还是失去了他的爱妻木子，在微博写下“永失我爱”，不禁让人唏嘘。

根据最新的2018年国家癌症中心报告，乳腺癌是女性最常诊断的癌症，是癌症死亡的主要原因[1]。

所以，在听说复旦大学附属肿瘤医院提出了三阴性乳腺癌的“复旦分型”，三阴性乳腺癌有望获得“分而治之”的消息时，小编的内心是兴奋的。

要知道，三阴性乳腺癌是乳腺癌治疗中的难点，而据相关媒体报道，姚贝娜和木子所患的乳腺癌正是这种极其凶险的癌症。伟大的事情在发生的时候总是悄无声息，也许很多年后，人们会因为三阴性乳腺癌诊治状况的巨大进展而感谢今天这个特殊的日子。

这项重要研究成果在肿瘤学顶尖期刊《Cancer Cell》上发表[2]，时间正是国内3月8日凌晨，真是一份诚意满满的献给广大妇女同胞的节日贺礼。

图1：研究结果3月8日发表在《Cancer Cell》上

什么是三阴性乳腺癌？

“三阴性乳腺癌是个大垃圾篓。”复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏教授说道。

作为恶性肿瘤的一种，乳腺癌其实是个“土匪团伙”，当中的每一个“土匪”都不太一样。这个特点在医学上被称为异质性。

图2：肿瘤异质性

乳腺癌可以存在不同的基因型或亚型的细胞，在不同的个体身上可表现出不一样的治疗效果和预后，甚至同一个个体身上的肿瘤细胞也存在不同的特性和差异。

目前对于乳腺癌的常用分类，是基于“土匪”们的弱点进行的。我们已经发现了乳腺癌的三个重要分子靶点：雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体（ERBB2，旧称为HER2）

[2]。ER/PR受体在雌激素的刺激下可以激活乳腺癌细胞致癌通路，使用内分泌治疗药物下调ER信号可作为有效的治疗手段[2]。 而针对ERBB2阳性型的患者，我们已经开发出了针对ERBB2的靶向药物，包括ERBB2的单克隆抗体等[2]。 三阴性乳腺癌，也即是癌组织免疫组织化学检查结果为ER、PR和ERBB2均为阴性的乳腺癌[2]。

“抗癌药物要发挥作用，必须需要先在肿瘤上找到作用的‘靶子’，这个‘靶子’就是我们通常所说的药物靶点，不同肿瘤类型的药物靶点往往有较大区别，”邵志敏教授指出，“缺乏特定的治疗靶点是导致三阴性乳腺癌长期以来没有很好治疗手段的主要原因。”

图3：靶向治疗

每多一个“阴性”，就多一份绝望。

这些“毫无弱点”的“土匪”，约占乳腺癌的15%[3]，尽管可能各不相同，但都被扔进了“三阴性乳腺癌”这个垃圾篓里，因为都足够“坏”。 由于缺乏ER、PR和ERBB2受体的表达，内分泌治疗和针对ERBB2的靶向治疗对这种癌症统统不管用。国际上暂无针对性标准治疗方案，与其他类型乳腺癌相比，三阴性乳腺癌治疗手段单一，主要依靠化疗[2]。

即便如此，相当一部分患者还是承受了化疗的毒副作用带来的痛苦，且因“盲目”化疗容易产生耐药而无效，3年后的复发率也将达到40%—50%；而一旦发生远处转移则几乎不可治愈。

我们从未放弃三阴性乳腺癌靶向治疗的希望

对于这些不幸的三阴性乳腺癌患者，除了不停地换用不同的化疗方案以寻求更好的治疗效果之外，真的无计可施了吗？

不放弃希望，才能迎来光明，国内外医疗工作者和患者们从未放弃努力。

三阴性乳腺癌这个大垃圾篓只要做到“垃圾分类”，从基因层面探明三阴性乳腺癌的生物学分子特征，就有可能找到新的治疗靶点。

复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏教授提出：通过高通量基因芯片和测序技术，对基因和蛋白加强理解，绘制出三阴性乳腺癌的基因图谱，或将有利于发现更多三阴性乳腺癌病人的特异靶点，进而使针对三阴性乳腺癌的精准靶向治疗成为可能。

循着这个思路，复旦大学附属肿瘤医院的四支专家团队共同攻关，历时五年，近2000个日日夜夜，数十次的全体会议，对465例三阴性乳腺癌标本展开研究，绘制出全球最大的三阴性乳腺癌队列多组学图谱。

图2：中国人群三阴性乳腺癌基因组图谱

三阴性乳腺癌有哪些亚型？此前在国际上所有的三阴性乳腺癌研究课题中都没有给出明确的答案。

一方面，这涉及到样本量和样本的选择问题；其次，对于庞大基因数据的分析采用何种方法对结果影响很大，国外研究中，就有在样本差异不大的情况下，却导出来完全不同的研究结果的例子[4]。 在本项研究中，根据表面蛋白的不同特征，研究团队将三阴性乳腺癌分类，并命名为4个不同的亚型：免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型[2]。这也是国际上首次基于多维大数据系统提出的三阴性乳腺癌分类标准，这为寻找到三阴性乳腺癌的靶点指明了新的方向。

图3：TNBC 亚型基因组、临床和潜在治疗策略的亮点

“复旦分型”让三阴性乳腺癌获得分类而治

此前，邵志敏教授团队根据前期实验结果发明了临床实用的三阴性乳腺癌分子分型方法，结合乳腺外科正在大力推行的精准医学基因检测，可以为每一位患者进行精确的分子分型并鉴定药物靶点，从而有望在临床中实现精准治疗。

三阴性乳腺癌的未来方向也即分类而治，期望提高三阴性乳腺癌患者的生存期不再是遥远的梦。对于化疗后耐药的晚期三阴性乳腺癌患者，可以说带来了生机和曙光。

研究团队一致认为，“这项研究将为后续开展针对国人三阴性乳腺癌的药物研发、临床试验提供数据和证据的支持；后期我们也将针对这些特征进行更深层次的研究，特别是对于突变基因上导致癌变的位点进一步探析，以期缩小临床转化研究的范围。”

图4：复旦大学附属肿瘤医院的专家团队正在进行集体会议

据悉，复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌多学科综合诊治团队随访2008年~2016年初治的2万余例患者生存率数据。近日数据统计后显示，患者5年总体生存率93.59%，处全国领先、齐肩国际水平，部分分期、亚型患者疗效甚至超过美国。

参考文献

[1]李贺等, 2014年中国女性乳腺癌发病与死亡分析. 中华肿瘤杂志, 2018. 40(3): 第166-171页.

[2]Jiang, Y., et al., Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies. Cancer Cell, 2019.

[3]Waks, A.G. and E.P. Winer, Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA, 2019. 321(3): p. 288-300.

[4]Brenton, J.D., et al., Molecular Classification and Molecular Forecasting of Breast Cancer: Ready for Clinical Application? Journal of Clinical Oncology, 2005. 23(29): p. 7350-7360.

[4] Pennell NA1, Neal JW1, Chaft JE, et al. SELECT: A Phase II Trial of Adjuvant Erlotinib in Patients With Resected Epidermal Growth Factor Receptor–Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 Nov 16:JCO1800131. doi: 10.1200/JCO.18.00131.

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